▼Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.       ZĀĻU NOSAUKUMS

Veklury 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.       KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg remdesivīra (remdesivir). Pēc sagatavošanas katrs flakons satur 5 mg/ml remdesivīra šķīduma.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrs flakons satur 3 g betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.       ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrātam).
Balts vai pelēcīgs, vai dzeltens pulveris.

4.       KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.    Terapeitiskās indikācijas

Veklury ir paredzēts 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) ārstēšanai:

• pieaugušajiem un pusaudžiem (no 12 gadu vecuma līdz 18 gadu vecumam un ar ķermeņa masuvismaz 40 kg) ar pneimoniju, kam nepieciešama papildu skābekļa pievade (zemas vai augstas plūsmas skābekļa terapija vai cita neinvazīva plaušu ventilācija ārstēšanas sākumā);
• pieaugušajiem, kam nav nepieciešama papildu skābekļa pievade un kuriem ir paaugstināts smaga COVID-19 attīstības risks (skatīt 1. apakšpunktu).

4.2.    Devas un lietošanas veids

Pacienti, kuri saņem remdesivīru, ir jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuri saņem remdesivīru ambulatori, ir jānovēro saskaņā ar vietējo medicīnisko praksi. Lietot zāles apstākļos, kur ir iespējams sniegt ārstēšanu smagos paaugstinātas jutības reakciju, tostarp anafilakses, gadījumos.

Devas

Ieteicamā remdesivīra deva pieaugušajiem un pusaudžiem (no 12 gadu līdz 18 gadu vecumam un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) ir šāda:

• 1. dienā – vienreizēja piesātinošā remdesivīra deva 200 mg intravenozas infūzijas veidā;
• 2. dienā un turpmāk – 100 mg deva reizi dienā intravenozas infūzijas veidā.

Terapijas ilgums

Pieaugušie un pusaudži ar pneimoniju, kuriem nepieciešama papildu skābekļa pievade (zemas vai augstas plūsmas skābekļa terapija vai cita neinvazīva plaušu ventilācija ārstēšanas sākumā):

• Kopējais terapijas ilgums ir vismaz 5 dienas, bet tas nedrīkst pārsniegt 10 dienas.

Pieaugušie pacienti, kam nav nepieciešama papildu skābekļa pievade un kuriem ir paaugstināts smaga COVID-19 attīstības risks:

• Ārstēšana ir jāuzsāk pēc iespējas agrāk pēc COVID-19 diagnozes noteikšanas un 7 dienu laikā pēc simptomu parādīšanās.
• Kopējam terapijas ilgumam ir jābūt 3

Īpašās pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki
Remdesivīra devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi
Remdesivīra farmakokinētika nav izvērtēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacienti ar aGFĀ ≥ 30 ml/min ir saņēmuši remdesivīra terapiju COVID-19 ārstēšanai bez remdesivīra devu pielāgošanas. Remdesivīru nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi
Remdesivīra farmakokinētika nav izvērtēta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Nav zināms, vai devas pielāgošana ir piemērota pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija
Remdesivīra drošums un efektivitāte bērniem līdz 12 gadu vecumam un kuru ķermeņa masa ir < 40 kg vēl līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Cilvēki ar imūnās sistēmas nomākumu
Remdesivīra drošums un efektivitāte pacientiem ar imūnās sistēmas nomākumu vēl nav noteikta. Ir pieejami tikai ierobežoti dati (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Remdesivīrs ir paredzēts intravenozai infūzijai pēc sagatavošanas un tālākas atšķaidīšanas.

To nedrīkst ievadīt intramuskulāras (i.m.) injekcijas veidā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms to lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

1. tabula.    Ieteicamais infūzijas ievadīšanas ātrums – sagatavotajam un atšķaidītajam remdesivīra pulverim infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

4.3.    Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.    Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība, tostarp ar infūziju saistīta, un anafilaktiskas reakcijas

Remdesivīra ievadīšanas laikā un pēc tam novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot ar infūziju saistītas, un anafilaktiskas reakcijas. Iespējamās pazīmes un simptomi ietver hipotensiju, hipertensiju, tahikardiju, bradikardiju, hipoksiju, drudzi, aizdusu, sēkšanu, angioedēmu, izsitumus, sliktu dūšu, vemšanu, svīšanu un drebuļus. Var apsvērt mazāku infūzijas ātrumu ar maksimālo infūzijas laiku līdz 120 minūtēm, lai potenciāli novērstu šīs pazīmes un simptomus. Pacienti jāuzrauga atbilstoši klīniskajām prasībām, lai noteiktu, vai remdesivīra ievadīšanas laikā vai pēc tās nerodas paaugstinātas jutības reakcijas. Pacienti, kuri saņem remdesivīru ambulatori, pēc zāļu ievadīšanas ir jānovēro saskaņā ar vietējo medicīnisko praksi. Ja rodas klīniski nozīmīgas paaugstinātas jutības reakcijas pazīmes un simptomi, nekavējoties jāpārtrauc remdesivīra ievadīšana un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Paaugstināts transamināžu līmenis

Remdesivīra klīniskajos pētījumos, tostarp ar veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar COVID-19, tika novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās. Pirms remdesivīra lietošanas visiem pacientiem jānovērtē aknu darbība, un remdesivīra lietošanas laikā tie jāuzrauga klīniski atbilstošā veidā.
Klīniskie pētījumi ar remdesivīru nav veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem remdesivīru drīkst lietot tikai tad, ja potenciālais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.

• Remdesivīra ievadīšanu nedrīkst sākt pacientiem, kuriem sākumstāvoklī alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis ir ≥ 5 reizes virs normas augšējās robežas.
• Remdesivīra lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem:
  • ārstēšanas laikā ar remdesivīru ALAT ≥ 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu. To var atsākt, ja ALAT ir < 5 reizes virs normas augšējās robežas; vai
  • novēro ALAT līmeņa paaugstināšanos, ko papildina aknu iekaisuma pazīmes vai simptomi, vai ir paaugstināts konjugētā bilirubīna, sārmainās fosfatāzes līmenis vai starptautiskais standartizētais koeficients (International normalised ratio –  INR) (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumos ar žurkām un pērtiķiem novēroja smagu nieru toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs nieru toksicitātes mehānisms nav pilnībā izprasts. Nevar izslēgt tā nozīmīgumu cilvēkiem.

Pirms remdesivīra terapijas sākšanas un tās laikā visiem pacientiem klīniski atbilstošā veidā ir jānosaka aGFĀ. Remdesivīru nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min.

Pazeminātas pretvīrusu aktivitātes risks, lietojot vienlaicīgi ar hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu  

Remdesivīra un hlorohīna fosfāta vai hidroksihlorohīna sulfāta vienlaicīga lietošana nav ieteicama, pamatojoties uz in vitro datiem, kas parāda hlorohīna antagonistisko iedarbību uz remdesivīra intracelulāro metabolisma aktivizēšanu un pretvīrusu aktivitāti (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Pacienti ar imūnās sistēmas nomākumu

Nav skaidrs, vai ārstēšanas ilgums trīs dienas ir pietiekams, lai no vīrusa atbrīvotos pacienti ar imūnās sistēmas nomākumu, kuriem vīrusa izdalīšanās ir ilgstoša. Pastāv potenciāls rezistences attīstības risks. Ir pieejami tikai ierobežoti dati.

Sākotnējais seroloģiskais stāvoklis

Pašlaik dati par remdesivīra efektivitāti un drošumu atkarībā no sākotnējā seroloģiskā stāvokļa nav pieejami.

Palīgvielas

Veklury satur betadeksa sulfobutilētera nātrija sāli, kas tiek izvadīts caur nierēm un uzkrājas pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, un tas var negatīvi ietekmēt nieru darbību. Tāpēc Veklury nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min. (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.    Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ar remdesivīru nav veikti. Vispārējais mijiedarbības potenciāls pašreiz nav zināms; remdesivīra ievadīšanas dienās pacienti ir rūpīgi jānovēro. Tā kā in vitro novērots antagonisms, remdesivīra lietošana vienlaicīgi ar hlorohīna fosfātu vai hidroksihlorohīna sulfātu nav ieteicama.

Citu zāļu ietekme uz remdesivīru

In vitro remdesivīrs ir zāļu metabolizējošo enzīmu CYP2C8, CYP2D6 un CYP3A4 substrāts, kā arī organisko anjonu transportējošo polipeptīdu 1B1 (OATP1B1) un P-glikoproteīna (P-gp) transportvielu substrāts.

Remdesivīra mijiedarbības potenciāls attiecībā uz hidrolītiskā ceļa (esterāzes) inhibitoriem/induktoriem vai CYP2C8, 2D6 vai 3A4 nav pētīts. Klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks nav zināms. Spēcīgi inhibitori var palielināt remdesivīra iedarbību. Spēcīgu induktoru (piemēram, rifampicīna) lietošana var samazināt remdesivīra koncentrāciju plazmā, un to lietošana nav ieteicama.

Ir ziņots, ka deksametazons ir mērens CYP3A un P-gp inducētājs. Indukcija ir atkarīga no devas un notiek pēc vairākām devām. Maz ticams, ka deksametazonam būs klīniski nozīmīga ietekme uz remdesivīru, jo remdesivīram ir mēreni augsts aknu ekstrakcijas koeficients un COVID-19 ārstēšanā to lieto īsu laiku.

Remdesivīra ietekme uz citām zālēm

In vitro remdesivīrs ir CYP3A4, OATP1B1 un OATP1B3 inhibitors. Šīs in vitro zāļu mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma. Remdesivīrs var pārejoši palielināt tādu zāļu koncentrāciju plazmā, kas ir CYP3A vai OATP 1B1/1B3 substrāti. Dati nav pieejami, bet var ieteikt zāles, kas ir jutīgi CYP3A4 substrāti vai jutīgi OATP 1B1/1B3 substrāti, ievadīt vismaz 2 stundas pēc remdesivīra lietošanas. Remdesivīrs inducēja CYP1A2 un potenciāli CYP3A in vitro. Remdesivīra vienlaicīga lietošana ar CYP1A2 vai CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu var izraisīt to efektivitātes samazināšanos.

Deksametazons ir CYP3A4 substrāts un, lai arī remdesivīrs inhibē CYP3A4 sakarā ar remdesivīra ātro klīrensu pēc i.v. ievadīšanas, maz ticams, ka remdesivīrs būtiski ietekmēs deksametazona iedarbību.

4.6.    Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par remdesivīra lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti, ņemot vērā remdesivīra galvenā metabolīta iedarbību, kura aptuveni atbilda terapeitiskajai iedarbībai uz cilvēku (skatīt 5.3. apakšpunktu). Remdesivīru nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sieviešu klīniskais stāvoklis to neprasa.

Sievietēm reproduktīvajā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai remdisivīrs izdalās cilvēka pienā un kā tas ietekmē ar krūti barotu zīdaini, vai kā tas ietekmē piena veidošanos.

Pētījumos ar dzīvniekiem nukleozīdu analogs metabolīts GS-441524 ir atklāts to zīdošu žurku mazuļu asinīs, kuru mātēm dots remdesivīrs. Tādēļ var pieņemt, ka remdesivīrs un/vai metabolīti izdalās zīdošu dzīvnieku pienā.

Sakarā ar iespējamo vīrusu pārnešanu uz SARS-CoV-2-negatīviem zīdaiņiem un zāļu negatīvo reakciju zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, jāpieņem lēmums par barošanas ar krūti pārtraukšanu vai remdesivīra terapijas pārtraukšanu vai neizmantošanu, ņemot vērā bērna ieguvumu no barošanas ar krūti un sievietes ieguvumu no ārstēšanas.

Fertilitāte

Dati cilvēkiem par remdesivīra ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Žurku tēviņiem ārstēšana ar remdesivīru neietekmēja pārošanos vai auglību. Tomēr žurku mātītēm tika novērota auglības pasliktināšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā nozīmīgums cilvēkiem nav zināms.

4.7.    Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ir paredzams, ka remdesivīrs neietekmēs vai nenozīmīgi ietekmēs šīs spējas.

4.8.    Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Veseliem brīvprātīgajiem visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija transamināžu līmeņa paaugstināšanās (14%). Pacientiem ar COVID-19 visbiežāk novēroja sliktu dūšu (4%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc orgānu sistēmas klases un biežuma secībā. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

2. tabula.    Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

*Ziņots pēcreģistrācijas periodā; parasti normalizējas 4 dienu laikā pēc pēdējās remdesivīra devas lietošanas, un papildu pasākumi nav nepieciešami.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Paaugstināts transamināžu līmenis
Pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem novēroja 1. pakāpes (10%) vai 2. pakāpes (4%) ALAT, aspartāta aminotransferāzes (ASAT) vai abu līmeņa paaugstināšanos pētāmām personām, kuras saņēma remdesivīru. Randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar COVID-19 (NIAID ACTT-1) attiecīgi 33% un 32% pacientu, kas saņēma remdesivīru, novēroja jebkādas pakāpes (≥ 1,25 × normas augšējā robeža (NAR)) ASAT un ALAT līmeņa paaugstināšanos laboratorijas testu rezultātos salīdzinājumā ar attiecīgi 44% un 43% pacientu, kas saņēma placebo. Attiecīgi 6% un 3% pacientu, kas saņēma remdesivīru, novēroja ≥ 3. pakāpes (≥ 5,0 × NAR) ASAT un ALAT līmeņa paaugstināšanos laboratorijas testu rezultātos salīdzinājumā ar attiecīgi 8% un 6% pacientu, kas saņēma placebo. Randomizētā, atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā (pētījums GS-US-540-5773) hospitalizētiem pacientiem ar smagu COVID-19 slimību, kuri tika randomizēti saņemt remdesivīru 5 (n=200) vai 10 dienas (n=197), novēroja dažādas pakāpes laboratoriskās novirzes paaugstināta ASAT un ALAT līmeņa veidā attiecīgi 40% un 42% pacientu, kuri saņēma remdesivīru. Paaugstināta ASAT un paaugstināta ALAT līmeņa ≥3 laboratoriskās novirzes novēroja 7% pacientu, kuri saņēma remdesivīru. Randomizētā, atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā (pētījums GS-US-540-5774) hospitalizētiem pacientiem ar vidēji smagu COVID-19 slimību, kuri tika randomizēti saņemt remdesivīru 5 (n=191) vai 10 dienas (n=193), salīdzinot ar parasto aprūpi (n=200), dažādas pakāpes laboratoriskās novirzes no normas paaugstināta ASAT līmeņa un ALAT līmeņa veidā novēroja attiecīgi 32% un 33% pacientu, kuri saņēma remdesivīru, un attiecīgi 33% un 39% pacientu, kuri saņēma parasto aprūpi. ≥3 pakāpes paaugstināta ASAT un paaugstināta ALAT līmeņa laboratoriskās novirzes novēroja attiecīgi 2% un 3% pacientu, kuri attiecīgi saņēma remdesivīru, bet 6% un 8% – parasto aprūpi.

Pagarināts protrombīna laiks
Klīniskajā pētījumā (NIAID ACTT-1) COVID-19 pacientiem pagarināta protrombīna laika vai INR (galvenokārt 1. un 2. pakāpes) biežums bija lielāks pacientiem, kas saņēma remdesivīru, salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma placebo. Netika novērota nekāda atšķirība asiņošanas notikumos abās grupās. Protrombīna laiks ir jāuzrauga, klīniski atbilstošā veidā saņemot remdesivīru. Pētījumā GS-US-540-9012 pagarināta protrombīna laika vai palielināta INR sastopamība bija līdzīga pacientiem, kuri tika ārstēti ar remdesivīru, salīdzinot ar placebo.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām:

Zāļu valsts aģentūrai,

Jersikas ielā 15

Rīgā, LV 1003

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.    Pārdozēšana

Remdesivīra pārdozēšanas ārstēšanai ir jāietver vispārīgi atbalstoši līdzekļi, ieskaitot vitālo pazīmju novērošanu un klīniskā stāvokļa novērošanu. Remdesivīra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota.

5.       FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.    Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, tiešās darbības pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods: J05AB16

Darbības mehānisms

Remdesivīrs ir adenozīna nukleotīda priekšzāles, kas saimniekšūnās metabolizējas, veidojot farmakoloģiski aktīvo nukleozīda trifosfāta metabolīta formu. Remdesivīra trifosfāts darbojas kā adenozīna trifosfāta (ATF) analogs un konkurē ar dabisko ATF substrātu iekļaušanai jaunradītajās RNS ķēdēs, ko veic SARS-CoV-2 RNS atkarīgā RNS polimerāze, kā rezultātā vīrusa RNS replikācijas laikā ķēdes terminācija tiek aizkavēta. Kā papildu mehānisms remdesivīra trifosfāts var arī inhibēt vīrusu RNS sintēzi pēc tam, kad tas iekļauts vīrusu RNS veidnē, nolasot ar vīrusa polimerāzi, kas var notikt lielākas nukleotīdu koncentrācijas gadījumā. Kad remdesivīra nukleotīds ir iekļauts vīrusa RNS veidnē, papildu dabisko nukleotīdu iekļaušanas efektivitāte ir traucēta, tādējādi inhibējot vīrusu RNS sintēzi.

Pretvīrusu aktivitāte

Remdesivīrs uzrādīja in vitro aktivitāti pret SARS-CoV-2 klīnisko izolātu cilvēka elpceļu epitēlija primārajās šūnās ar 50% efektīvo koncentrāciju (EC50) 9,9 nM 48 stundas pēc lietošanas. Remdesivīrs inhibēja SARS-CoV-2 replikāciju pastāvīgajās cilvēka elpceļu epitēlija šūnu līnijās Calu-3 un A549- hACE2 ar EC50 vērtību attiecīgi 280 nM pēc 72 iedarbības stundām un 115 nM pēc 48 iedarbības stundām. Remdesivīra EC50 vērtības pret SARS-CoV-2 Vero šūnās bija 137 nM 24 stundas pēc lietošanas un 750 nM – 48 stundas pēc lietošanas.

Remdesivīra pretvīrusu aktivitāti antagonizēja hlorohīna fosfāts atkarībā no devas, kad abas zāles tika inkubētas klīniski nozīmīgā koncentrācijā HEp-2 šūnās, kas inficētas ar elpošanas ceļu sincitiālo vīrusu. Augstākas remdesivīra EC50 vērtības tika novērotas, palielinoties hlorohīna fosfāta koncentrācijai. Palielinoties hlorohīna fosfāta koncentrācijai, samazinājās remdesivīra trifosfāta veidošanās A549-hACE2, HEp-2 un normālās cilvēka bronhu epitēlija šūnās.

Balstoties uz in vitro testēšanu, remdesivīrs saglabāja līdzīgu pretvīrusa aktivitāti (izmaiņas ≤ 1,5 reizes) pret SARS-CoV-2 variantu klīniskajiem izolātiem ar P323L substitūciju vīrusa polimerāzē, tostarp alfa (B.1.1.7), bēta (B.1.351), gamma (P.1) un delta (B.1.617.2), salīdzinot ar iepriekšējo SARS-CoV-2 līniju (A līnija), izmantojot ELISA N proteīna testu, kā parādīts 3. tabulā.

3.  tabula.    Remdesivīra pretvīrusa aktivitāte pret SARS-CoV-2 variantu klīniskajiem izolātiem

a      Izmaiņas (reizes): ≤ 1,5 nav nozīmīgas. Visi parādītie varianti neuzrāda jutības samazināšanos.

Rezistence

Klīniskie dati par SARS-CoV-2 rezistences attīstību pret remdesivīru nav pieejami.

Šūnu kultūrā bija atlasīti SARS-CoV-2 izolāti ar samazinātu jutību pret remdesivīru. Vienā atlasē ar GS-441524, remdesivīra sākuma nukleozīdu, radās vīrusu kopas ar aminoskābju substitūciju kombināciju ekspresijām vietās V166A, N198S, S759A, V792I, C799F un C799R vīrusa RNS polimerāzē, kas atkarīga no RNS, kas radīja EC50 palielinājumu no 2,7 līdz 10,4 reizēm. Individuāli ievadot pirmatnējā tipa rekombinantajā vīrusā ar vietas mērķētu mutaģenēzi, tika novērota 1,7 līdz 3,5 reizes samazināta jutība pret remdesivīru. Otrā atlasē ar remdesivīru, kurā izmantoja SARS-CoV-2 izolātu, kas satur P323L substitūciju vīrusa polimerāzē, radās viena aminoskābes substitūcija vietā V166L. Rekombinantie vīrusi ar substitūcijām tikai P323L vai kopā P323L+V166L uzrādīja attiecīgi 1,3 un 1,5 reizes lielas izmaiņas jutībā pret remdesivīru.

Remdesivīra šūnu kultūras rezistences profilēšana, izmantojot grauzēju CoV peļu hepatīta vīrusu, identificēja divas substitūcijas (F476L un V553L) vīrusa RNS atkarīgās RNS polimerāzes aminoskābēs, kas saglabātas visos CoV, kuras piešķīra 5,6 reizes mazāku jutību pret remdesivīru. Mutantie vīrusi uzrādīja samazinātu vīrusa dzīvotspēju šūnu kultūrā, savukārt atbilstošo substitūciju (F480L un V557L) ievadīšana SARS-CoV radīja 6 reizes mazāku jutību pret remdesivīru šūnu kultūrā un novājinātu SARS-CoV patoģenēzi peļu modelī. Individuāli ievadot attiecīgās substitūcijas vietās F480L un V557L SARS-CoV-2 rekombinantajā vīrusā, katra no tām 2 reizes samazināja jutību pret remdesivīru.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie pētījumi pacientiem ar COVID-19

Pētījums NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)
Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā izvērtēja remdesivīra 200 mg devu vienu reizi dienā 1. dienā, kam sekoja remdesivīra 100 mg deva vienu reizi dienā 9 dienas (pavisam līdz 10 dienas ilga intravenoza terapija), hospitalizētiem pieaugušiem pacientiem ar COVID-19 un pierādījumiem par slimību apakšējos elpceļos. Pētījumā iekļāva 1062 hospitalizētus pacientus: 159 (15%) pacientus ar vieglu/vidēji smagu slimības gaitu (15% abās ārstēšanas grupās) un 903 pacientus (85%) ar smagu slimības gaitu (85% abās ārstēšanas grupās). Viegla/vidēji smaga slimība tika definēta kā SpO2 > 94% un elpošanas biežums < 24 ieelpas/min., bez papildu skābekļa pievades; un smaga slimība tika definēta kā SpO2 ≤ 94%, elpojot telpā esošo gaisu, elpošanas ātrums ≥ 24 ieelpas/min., vai nepieciešama papildu skābekļa pievade vai mehāniska plaušu ventilācija. Kopā 285 pacientiem (26,8%) (n = 131 saņēma remdesivīru) veica mehānisku plaušu ventilāciju/ārpusķermeņa membrānas oksigenāciju (extracorporeal membrane oxygenation-ECMO). Pacientus randomizēja attiecībā 1:1, stratificējot pēc slimības smaguma iekļaušanas brīdī, remdesivīra (n=541) vai placebo (n=522) saņemšanai, nodrošinot standarta aprūpi.

Sākumstāvoklī vidējais vecums bija 59 gadi, un 36% bija 65 gadus veci vai vecāki. 64% bija vīrieši, 53% bija baltie, 21% bija melnādainie un 13% bija aziāti. Visbiežākās blakusslimības bija hipertensija (51%), aptaukošanās (45 %) un 2. tipa cukura diabēts (31%), blakusslimību sadalījums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

Aptuveni 38,4% (208/541) pacientu saņēma 10 dienu ārstēšanas kursu ar remdesivīru.

Primārais klīniskais mērķa kritērijs bija laiks līdz atveseļošanās brīdim 29 dienu laikā pēc randomizācijas, ko definēja kā izrakstīšanu no slimnīcas (ar vai bez aktivitāšu ierobežojumiem un ar vai bez papildu skābekļa pievades mājas apstākļos) vai hospitalizāciju, bet bez vajadzības pēc papildu skābekļa pievades un turpmākas pastāvīgas medicīniskās aprūpes. Mediānais laiks līdz atveseļošanās brīdim bija 10 dienas remdesivīra grupā, salīdzinot ar 15 dienām placebo grupā (atveseļošanās ātruma koeficients 1,29 [95% TI: 1,12–1,49]; p < 0,001).

Netika novērotas atšķirības atveseļošanās laikā to pacientu grupā, kam, uzsākot dalību pētījumā, bija viegla līdz vidēji smaga slimības gaita (n = 159). Vidējais laiks līdz atveseļošanās brīdim bija 5 dienas remdesivīra grupā un 7 dienas placebo grupā (atveseļošanās koeficients 1,10 [95% TI no 0,8 līdz 1,53]); uzlabojuma varbūtība, nosakot ar kārtas skaitļiem, 15. dienā remdesivīra grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija šāda: varbūtības koeficients 1,2 [95% TI no 0,7 līdz 2,2, p = 0,562].

Pacientiem ar smagu slimības gaitu, uzsākot dalību pētījumā, (n = 903) vidējais laiks līdz atveseļošanās brīdim bija 12 dienas remdesivīra grupā salīdzinājumā ar 19 dienām placebo grupā (atveseļošanās koeficients 1,34 [95% TI no 1,14 līdz 1,58], p < 0,001); uzlabojuma varbūtība, nosakot ar kārtas skaitļiem, 15. dienā remdesivīra grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija šāda: varbūtības koeficients 1,6 [95% TI no 1,3 līdz 2,0].

Kopumā uzlabojuma iespējamība, nosakot ar kārtas skaitļiem, 15. dienā remdesivīra grupā bija lielāka nekā placebo grupā (varbūtības koeficients 1,6 [95% TI no 1,3 līdz 1,9], p < 0,001).

Mirstība kopējā populācijā līdz 29. dienai bija 11,6% remdesivīra grupā, salīdzinot ar 15,4% placebo grupā (riska attiecība 0,73; [95% TI 0,52 līdz 1,03]; p=0,07). Post-hoc 29 dienu mirstības analīze pēc kārtas skalas ir sniegta 4. tabulā.

4. tabula.    29 dienu mirstības rezultāti pēc kārtas skalas^a sākumstāvoklī – pētījumā NIAID ACTT-1

a Nav iepriekš noteikta analīze.

b Riska attiecība sākumstāvokļa kārtas rezultātu apakšgrupām aprēķināta pēc nestratificētiem Koksa proporcionālā riska modeļiem.

Pētījums GS-US-540-5773 pacientiem ar smagu Covid-19
Randomizēts, atklāts, daudzcentru klīniskais pētījums (pētījums 5773) vismaz 12 gadus veciem pacientiem ar apstiprinātu SARS-CoV-2 infekciju, skābekļa piesātinājumu, kas ir ≤ 94%, elpojot istabas gaisu, un radioloģiskiem pierādījumiem par pneimoniju, salīdzinot 200 pacientus, kas saņēma remdesivīru 5 dienas, ar 197 pacientiem, kas saņēma remdesivīru 10 dienas. Visi pacienti saņēma 200 mg remdesivīra 1. dienā un 100 mg šo zāļu vienu reizi dienā visās pārējās dienās. Pacientiem tika sniegta standarta aprūpe. Primārais mērķa kritērijs bija klīniskais statuss 14. dienā, novērtējot pēc 7 punktu kārtas skaitļu skalas,  sākot no izrakstīšanās no slimnīcas līdz pieaugošam skābekļa un plaušu ventilēšanas atbalstam, līdz nāvei.

Uzlabojuma izredzes 14. dienā pacientiem, kas randomizēti 10 dienu remdesivīra kursam, salīdzinājumā ar pacientiem, kas randomizēti 5 dienu remdesivīra kursam, bija 0,67 (izredžu attiecība) [95% TI no 0,46 līdz 0,98]. Šajā pētījumā tika novērota statistiski nozīmīga nelīdzsvarotība sākuma klīniskā stāvokļa rādītājos. Pēc korekcijas, lai ņemtu vērā grupu sākotnējās atšķirības, uzlabojuma izredzes 14. dienā bija 0,75 (izredžu attiecība ) [95% TI no 0,51 līdz 1,12]. Turklāt nebija statistiski nozīmīgu atšķirību atveseļošanās vai mirstības rādītājos 5 dienu un 10 dienu grupā, kad tika izdarītas korekcijas, ņemot vērā grupu sākotnējās atšķirības. Jebkāda iemesla izraisīta 28 dienu mirstība 5 dienu ārstēšanas grupā bija 12% salīdzinājumā ar 14% 10 dienu ārstēšanas grupā.

Pētījums GS-US-540-9012 pacientiem ar apstiprinātu COVID-19 un paaugstinātu slimības attīstības risku
Randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts daudzcentru klīniskais pētījums ambulatoras remdesivīra terapijas izvērtēšanai 562 pieaugušiem pacientiem ar apstiprinātu COVID-19 un vismaz vienu riska faktoru slimības progresēšanai līdz hospitalizācijai. Riska faktori slimības progresēšanai bija šādi: vecums ≥ 60 gadi, hroniska plaušu slimība, hipertensija, kardiovaskulāra vai cerebrovaskulāra slimība, cukura diabēts, aptaukošanās, imūnsistēmas nomākums, hroniska viegla vai vidēji smaga nieru slimība, hroniska aknu slimība, pašreizējs vēzis vai sirpjveida šūnu slimība. Vakcinēti pacienti bija izslēgti no pētījuma. Pacientu sākotnējais seroloģiskais stāvoklis nebija zināms.

Ar remdesivīru ārstētie pacienti saņēma 200 mg 1. dienā un turpmākajās dienās 100 mg vienu reizi dienā pavisam 3 dienas, zāles ievadot intravenozi. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, stratificējot pēc dzīvošanas kvalificētā veco ļaužu aprūpes iestādē (jā/nē), vecuma (< 60 un ≥ 60 gadi) un reģiona (ASV un ārpus ASV), remdesivīra (n=279) vai placebo (n=283) saņemšanai, apvienojot ar standarta aprūpi.

Ārstēšanas sākumā vidējais vecums bija 50 gadi (30% pacientu vecumā no 60 gadiem); 52% bija vīrieši, 80% bija baltās rases, 8% bija melnādainie, 2% bija aziātu izcelsmes, 44% bija spāņu vai latīņu izcelsmes; ķermeņa masas indeksa mediāna bija 30,7 kg/m². Visbiežākās blakusslimības bija cukura diabēts (62%), aptaukošanās (56%) un hipertensija (48%). Simptomu ilguma mediāna (1. kv, 3. kv) pirms ārstēšanas bija 5 (3; 6) dienas; vīrusa slodzes mediāna ārstēšanas sākumā bija 6,3 log10 kopijas/ml. Ārstēšanas sākumā demogrāfiskie dati un slimības raksturlielumi bija līdzsvaroti visās remdesivīra un placebo terapijas grupās.

Primārais mērķa kritērijs bija to pacientu īpatsvars, kuri bija hospitalizēti saistībā ar COVID-19 (definēta kā vismaz 24 stundu ilga akūta aprūpe) vai mirstība jebkāda cēloņa dēļ 28 dienu laikā. Notikumi (ar COVID-19 saistīta hospitalizācija vai mirstība jebkāda cēloņa dēļ 28 dienu laikā) bija 2 pacientiem (0,7%), kuri tika ārstēti ar remdesivīru, salīdzinājumā ar 15 pacientiem (5,3%), kuri vienlaicīgi bija randomizēti placebo saņemšanai, uzrādot ar COVID-19 saistītas hospitalizācijas gadījumu vai jebkāda cēloņa izraisītas mirstības samazinājumu par 87% salīdzinājumā ar placebo (riska attiecība: 0,134 [95% TI: 0,031–0,586]; p=0,0076). Absolūtā riska samazinājums bija 4,6% (95% TI: 1,8%–7,5%). Līdz 28. dienai netika novērots neviens nāves gadījums.

QT intervāls
Pašreizējie neklīniskie un klīniskie dati neliecina par QT intervāla pagarināšanās risku, bet QT pagarināšanās cilvēkiem nav pilnībā novērtēta.

Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus remdesivīram vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

5.2.    Farmakokinētiskās īpašības

Remdesivīra farmakokinētiskās īpašības ir pētītas veseliem brīvprātīgajiem. Nav pieejami farmakokinētiskie dati par pacientiem ar COVID-19.

Uzsūkšanās

Remdesivīra un galvenā asinsritē cirkulējošā metabolīta GS-441524 farmakokinētiskās īpašības ir izvērtētas veselām pieaugušām personām. Pēc remdesivīra intravenozas ievadīšanas pieaugušajiem paredzētajā devu režīmā remdesivīrs uzsūcās, radot maksimālo novēroto koncentrāciju plazmā infūzijas beigās neatkarīgi no devas līmeņa un pēc tam strauji samazinājās; eliminācijas pusperiods bija aptuveni 1 stunda. Maksimālā GS-441524 koncentrācija plazmā tika novērota 1,5 līdz 2,0 stundas pēc 30 minūšu ilgas infūzijas sākuma.

Izkliede

Aptuveni 93% remdesivīra saistās ar cilvēka plazmas proteīniem (ex vivo dati), un brīvā frakcija ir no 6,4% līdz 7,4%. Saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas diapazonā no 1 līdz 10 μM, un nav pierādījumu par remdesivīra saistīšanās piesātinājumu. Pēc vienreizējas 150 mg [¹⁴C]-remdesivīra devas ievadīšanas veselām personām ¹⁴C-radioaktivitātes asins-plazmas attiecība bija aptuveni 0,68 pēc 15 minūtēm kopš infūzijas sākuma, pēc 5 stundām tā pieauga līdz attiecībai 1,0, liecinot par remdesivīra un tā metabolītu atšķirīgu izkliedi plazmā un asins šūnu komponentos.

Biotransformācija

Remdesivīrs tiek intensīvi metabolizēts par farmakoloģiski aktīvu nukleozīda analoga trifosfātu GS- 443902 (veidojas intracelulāri). Metaboliskās aktivācijas ceļš ietver esterāžu vadītu hidrolīzi, radot starpposma metabolītu GS-704277. Fosforamidāta šķelšana un sekojošā fosforilēšana veido aktīvo trifosfātu GS-443902. Visu fosforilēto metabolītu defosforilēšana var veidot nukleozīda metabolītu GS-441524, kas netiek efektīvi atkārtoti fosforilēts. Remdesivīra un/vai tā metabolītu decianēšana, kam seko rodanāzes mediēta konversija, rada tiocianāta anjonus. Pēc 100 mg un 200 mg remdesivīra lietošanas konstatētais tiocianāta līmenis bija ievērojami zemāks par endogēno līmeni cilvēka plazmā.

Eliminācija

Pēc vienreizējas remdesivīra [¹⁴C] 150 mg intravenozas devas ievadīšanas konstatētā vidējā kopējā deva bija 92%, kas attiecīgi bija aptuveni 74% urīnā un 18% fēcēs. Lielākā daļa remdesivīra devas, kas tika konstatēta urīnā, bija GS-441524 (49%), savukārt 10% tika konstatēta kā remdesivīrs. Šie dati norāda, ka nieru klīrenss ir nozīmīgākais GS-441524 eliminācijas ceļš. Remdesivīra un GS-441524 vidējais terminālais eliminācijas pusperiods attiecīgi bija aptuveni 1 un 27 stundas.

Citas īpašās pacientu grupas

Dzimums, rase un vecums
Farmakokinētiskās atšķirības pēc dzimuma, rases un vecuma netika izvērtētas.

Pediatriskie pacienti
Farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem nav izvērtēta.

Nieru darbības traucējumi
Remdesivīra un GS-441524 farmakokinētika nieru darbības traucējumu gadījumā nav izvērtēta. Remdesivīrs neizdalās urīnā būtiskā daudzumā, bet tā galvenais metabolīts GS-441524 tiek izvadīts caur nierēm, un metabolītu līmenis plazmā teorētiski var palielināties pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Palīgviela betadeksa sulfobutilēteri nātrija sāls tiek izvadīts caur nierēm un uzkrājas pacientiem ar pavājinātu nieru darbību. Veklury nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min.

Aknu darbības traucējumi
Remdesivīra un GS-441524 farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav izvērtēta. Aknu loma remdesivīra metabolismā nav zināma.

Mijiedarbība
Remdesivīra kā ietekmēto zāļu mijiedarbības potenciāls netika pētīts attiecībā uz hidrolītiskā ceļa (esterāzes) inhibīciju. Klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks nav zināms.

Remdesivīrs inhibēja CYP3A4 in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu). Fizioloģiski nozīmīgā koncentrācijā (līdzsvara stāvoklī) remdesivīrs vai tā metabolīti GS-441524 un GS-704277 in vitro neinhibēja CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2D6. Tomēr pirmajā zāļu ievadīšanas dienā remdesivīrs var īslaicīgi inhibēt CYP2B6, 2C8, 2C9 un 2D6. Šīs inhibīcijas klīniskā nozīme netika pētīta. Netika pētīts remdesivīra laikatkarīgais potenciāls inhibēt CYP450 enzīmus.

Remdesivīrs inducēja CYP1A2 un potenciāli CYP3A4, bet ne CYP2B6 in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro dati neliecina par klīniski nozīmīgu UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 vai 2B7 inhibīciju ar remdesivīru vai tā metabolītu GS-441524 un GS-704277 palīdzību.

Remdesivīrs inhibēja OATP1B1 un OATP1B3 in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav pieejami dati par remdesivīra kavētu OAT1, OAT3 vai OCT2.

Fizioloģiski nozīmīgā koncentrācijā remdesivīrs un tā metabolīti neinhibēja P-gp un BCRP in vitro.

5.3.    Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģija
Pēc remdesivīra intravenozas ievadīšanas (lēna bolus veidā) rēzus pērtiķiem un žurkām pēc īsa ārstēšanas perioda radās smaga nieru toksicitāte. Rēzus pērtiķu tēviņiem, lietojot devas 5, 10 un 20 mg/kg dienā 7 dienas, visos devu līmeņos paaugstinājās vidējais urīnvielas slāpekļa līmenis un vidējais kreatinīna līmenis, veidojās nieru kanāliņu atrofija, bazofīli un cilindri, kā arī iestājās neplānota viena dzīvnieka nāve, lietojot devu 20 mg/kg dienā. Žurkām, lietojot devu > 3 mg / kg dienā līdz 4 nedēļām, tika iegūti rezultāti, kas norāda uz nieru traumu un/vai disfunkciju. Remdesivīra (GS-441524) galvenā cirkulējošā metabolīta sistēmiskā iedarbība (AUC) bija 0,1 reizes (pērtiķiem devā 5 mg/kg dienā) un 0,3 reizes (žurkām devā 3 mg/kg dienā) no iedarbības cilvēkiem pēc intravenozas ieteicamās devas cilvēkiem (Recommended human dose – RHD) ievadīšanas.

Kancerogenitāte
Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu remdesivīra kancerogēno potenciālu, nav veikti.

Mutaģenēze
Remdesivīrs neuzrādīja genotoksicitāti pārbaužu sērijās, ieskaitot baktēriju mutagenitātes testus, hromosomu aberāciju testus, kuros izmantoja cilvēku perifēro asiņu limfocītus, un in vivo žurku mikrokodolu testus.

Reproduktīvā toksicitāte
Žurku mātītēm, kad remdesivīrs tika ievadīts intravenozi katru dienu sistēmiski toksiskā devā (10 mg/kg dienā) 14 dienas pirms pārošanās un apaugļošanās laikā, tika novērota corpora lutea, implantācijas vietu un dzīvotspējīgu embriju skaita samazināšanās; dominējošā cirkulējošā metabolīta (GS-441524) iedarbība bija 1,3 reizes lielāka nekā iedarbība cilvēkiem RHD līmenī. Šajā devu līmenī bija ietekmes uz mātīšu reproduktīvo veiktspēju (pārošanos, fertilitāti un apaugļošanos).

Žurkām un trušiem remdesivīrs neuzrādīja nelabvēlīgu ietekmi uz embrija un augļa attīstību, lietojot grūsniem dzīvniekiem remdesivīra galvenā asinsritē cirkulējošā metabolīta (GS-441524) sistēmiskās iedarbības līmenī (AUC), kas bija 4 reizes lielāks par iedarbību cilvēkiem, saņemot  RHD.

Žurkām prenatālā un postnatālā attīstībā netika novērota nelabvēlīga ietekme, lietojot remdesivīra galvenā asinsritē cirkulējošā metabolīta (GS-441524) sistēmiskās iedarbības līmenī (AUC), kas bija līdzīga iedarbībai uz cilvēkiem, saņemot RHD.

6.       FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.    Palīgvielu saraksts

Betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls

Sālsskābe (pH regulēšanai) (E507)

Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai) (E524)

6.2.    Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt vienlaicīgi ar citām zālēm caur vienu ievadīšanas sistēmu, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3.    Uzglabāšanas laiks

Neatvērtie flakoni

3 gadi

Sagatavotais un atšķaidītais infūziju šķīdums

Uzglabāt atšķaidītu remdesivīra infūziju šķīdumu līdz 24 stundām temperatūrā, kas nepārsniedz 25°C, vai līdz 48 stundām ledusskapī (2°C – 8°C).

6.4.    Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.    Iepakojuma veids un saturs

1. tipa caurspīdīga stikla flakons, elastomēra aizbāznis un alumīnija pārklājums ar noplēšanu vāciņu.

Iepakojuma lielums: 1 flakons

6.6.    Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Infūziju šķīdumu pagatavojiet aseptiskos apstākļos un tajā pašā dienā, kad tiek veikta ievadīšana. Ja šķīduma un trauka stāvoklis pieļauj, pirms remdesivīra ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu un tas nav mainījis krāsu. Ja var redzēt kādu no šiem defektiem, šķīdums ir jāiznīcina un ir jāpagatavo svaigs šķīdums.

Remdesivīrs ir jāizšķīdina 19 ml sterila ūdens injekcijām un jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām pirms ievadīšanas intravenozas infūzijas veidā 30 līdz 120 minūšu laikā.

Remdesivīra infūziju šķīduma pagatavošana

Izšķīdināšana
Paņemiet nepieciešamo vienreizējas lietošanas flakonu skaitu. Katram flakonam:

• aseptiski izšķīdiniet remdesivīra pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, katram flakonam pievienojot 19 ml sterila ūdens injekcijām ar piemērota izmēra šļirci un adatu.
  • Izmetiet flakonu, ja vakuums neievelk sterilo ūdeni injekcijām flakonā.
• Izmantojiet tikai sterilu ūdeni injekcijām, lai izšķīdinātu remdesivīra pulveri.
• Nekavējoties kratiet flakonu 30 sekundes.
• Ļaujiet flakona saturam nostāties 2 līdz 3 minūtes. Rezultātā ir jābūt dzidram šķīdumam.
• Ja flakona saturs nav pilnībā izšķīdis, vēlreiz kratiet flakonu 30 sekundes un ļaujiet saturam nostāties 2 līdz 3 minūtes. Atkārtojiet šo procedūru, ja nepieciešams, līdz flakona saturs ir pilnībā izšķīdis.
• Apskatiet flakonu, lai pārliecinātos, ka aizbāznis nav bojāts un šķīdumā nav nekādu daļiņu.
• Pēc izšķīdināšanas nekavējoties atšķaidiet.

Atšķaidīšana
Ir jāparūpējas, lai nepieļautu nejaušu piesārņošanu ar mikroorganismiem. Šajās zālēs nav konservanta vai bakteriostatiska līdzekļa, tāpēc galīgā parenterālā šķīduma pagatavošana ir jāveic aseptiski.

Ieteicams ievadīt tūlīt pēc pagatavošanas, ja iespējams.

• Izmantojiet 5. tabulu, lai noteiktu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām tilpumu, kas ir jāizvelk no infūzijas maisa.

5. tabula.    Ieteiktie atšķaidīšanas norādījumi – izšķīdinātais remdesivīra pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

PIEZĪME. 100 ml jārezervē pacientiem ar izteiktu šķidruma ierobežojumu, piem., ar ARDS vai nieru mazspēju.

• Izvelciet un iznīciniet nepieciešamo nātrija hlorīda šķīduma 9 mg/ml tilpumu no maisa, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un adatu, kā norādīts 5. tabulā.
• Izvelciet nepieciešamo tilpumu izšķīdinātā remdesivīra, izmantojot atbilstoša izmēra šļirci, kā norādīts 5. tabulā. Izmetiet neizlietoto daļu, kas palikusi remdesivīra flakonā.
• Pārnesiet nepieciešamo izšķīdinātā remdesivīra daudzumu uz izvēlēto infūzijas maisu.
• Saudzīgi apvērsiet maisu 20 reizes, lai sajauktu šķīdumu maisā. Nesakratīt.
• Pagatavotais šķīdums ir stabils 24 stundas istabas temperatūrā (20°C – 25°C) vai 48 stundas ledusskapī (2°C – 8°C).

Pēc infūzijas beigām noskalojiet ar vismaz 30 ml 9 mg/ml nātrija hlorīda.

Likvidēšana
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.       REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Īrija

8.       REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/20/1459/002

9.       PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2020. gada 03. jūlijā

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2022. gada 12. aprīlī

10.     TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2022

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Lai iegūtu plašāku informāciju par šīm zālēm, sazinieties ar Gilead Sciences.