REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Veklury 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține remdesivir 100 mg. După reconstituire, fiecare flacon conține remdesivir 5 mg/ml soluție

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare flacon conține betadex sulfobutil eter de sodiu 3 g.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).
Pulbere de culoare albă spre aproape albă până la galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Veklury este indicat în tratamentul infecției cu coronavirus 2019 (COVID-19) la adulți și la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani și cu greutatea de cel puțin 40 kg) cu pneumonie care necesită oxigenoterapie (cu flux de oxigen scăzut sau crescut sau alte forme de suport ventilator neinvaziv, la începutul tratamentului) (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Utilizarea remdesivirului se limitează la unitățile medicale în care pacienții pot fi monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată de remdesivir la adulți și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani și cu greutatea de cel puțin 40 kg):

  • Ziua 1 – o doză unică de încărcare de remdesivir 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă
  • Începând cu ziua 2 – doze de 100 mg, administrate o dată pe zi prin perfuzie intravenoasă.

Durata totală a tratamentului trebuie să fie de minim 5 zile și maxim 10 zile.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de remdesivir la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență renală

Farmacocinetica remdesivirului nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență renală. Pacienților cu RFGe ≥ 30 ml/minut li s-a administrat remdesivir pentru tratamentul COVID-19, fără ajustarea dozei de remdesivir. Remdesivirul nu este recomandat pacienților cu RFGe < 30 ml/minut (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica remdesivirului nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se cunoaște dacă ajustarea dozei este adecvată la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea remdesivirului la copii cu vârsta sub 12 ani și cu o greutate corporală < 40 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă.

Remdesivirul este destinat administrării numai prin perfuzie intravenoasă, după reconstituire și diluarea ulterioară.

Nu trebuie administrat ca injecție intramusculară (i.m.).

Pentru instrucțiunile de reconstituire și diluare ale medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Tabelul 1: Viteza de perfuzare recomandată – pentru remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit și diluat

Volumul pungii de perfuzieDurata de perfuzareViteza de perfuzare
250 ml30 minute8,33 ml/minut
60 minute4,17 ml/minut
120 minute2,08 ml/minut
100 ml30 minute3,33 ml/minut
60 minute1,67 ml/minut
120 minute0,83 ml/minut

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții asociate perfuziei și reacții anafilactice

Au fost observate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții asociate perfuziei și reacții anafilactice, în timpul și după administrarea remdesivirului. Semnele și simptomele pot include hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, tahicardie, bradicardie, hipoxie, febră, dispnee, wheezing, angioedem, erupție cutanată tranzitorie, greață, vărsături, diaforeză și frisoane. Pot fi avute în vedere viteze scăzute de perfuzare, cu un timp maxim al perfuziei de până la 120 minute, pentru a preveni aceste semne și simptome. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor de hipersensibilitate în timpul și ulterior administrării de remdesivir. Dacă apar semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate semnificative clinic, se oprește imediat administrarea remdesivirului și se inițiază tratamentul corespunzător.

Creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor

În studiile clinice cu remdesivir, au fost observate creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, inclusiv la voluntarii sănătoși și la pacienții cu COVID-19. Funcția hepatică trebuie determinată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu remdesivir și trebuie monitorizată în timpul tratamentului, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Nu au fost efectuate studii clinice cu remdesivir la pacienții cu insuficiență hepatică. Remdesivirul trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial.

  • Administrarea de remdesivir nu trebuie inițiată la pacienții cu valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT) ≥ 5 ori limita superioară a valorilor normale la momentul inițial.
  • Tratamentul cu remdesivir trebuie oprit la pacienții care dezvoltă:
    • Valori serice ale ALT ≥ 5 ori limita superioară a valorilor normale în timpul tratamentului cu remdesivir. Tratamentul poate fi reinițiat atunci când ALT este < 5 ori limita superioară a valorilor normale.
      SAU
    • Creștere a valorilor serice ale ALT însoțită de semne sau simptome de inflamație hepatică sau valori în creștere ale bilirubinei conjugate, fosfatazei alcaline sau raportului normalizat internațional (INR) (vezi pct. 4.8 și 5.2).

 

Insuficiență renală

În studiile la animale, efectuate la șobolan și maimuță, s-a observat toxicitate renală severă (vezi pct. 5.3). Mecanismul acestei toxicități renale nu este înțeles pe deplin. Nu se poate exclude o relevanță pentru oameni.

Valoarea RFGe trebuie determinată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu remdesivir și în timpul tratamentului, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Remdesivirul nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut.

Risc de activitate antivirală redusă atunci când este administrat în asociere cu clorochină sau hidroxiclorochină

Nu se recomandă administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină, pe baza datelor in vitro, care evidențiază un efect antagonist al clorochinei asupra activării metabolice intracelulare și activității antivirale a remdesivirului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Excipienți

Veklury conține betadex sulfobutil eter de sodiu, care se elimină pe cale renală și se acumulează la pacienții cu funcție renală diminuată, ceea ce poate afecta negativ funcția renală. Prin urmare, Veklury nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut (vezi pct. 4.2 și 5.2).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile cu remdesivir. Potențialul general de interacțiuni nu este cunoscut în prezent; pacienții trebuie să rămână sub monitorizare atentă în cursul zilelor în care se administrează remdesivir. Din cauza antagonismului observat in vitro, nu se recomandă administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină.

Efectele altor medicamente asupra remdesivirului

In vitro, remdesivirul este un substrat al esterazelor plasmatice și tisulare, al enzimelor metabolizante de medicamente CYP2C8, CYP2D6 și CYP3A4 și este un substrat al polipeptidelor transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și al glicoproteinei P (gp-P) cu rol de transportor.

Potențialul de interacțiune a remdesivirului cu inhibitorii/inductorii căii hidrolitice (esterază) sau ai CYP2C8, 2D6 sau 3A4 nu a fost studiat. Riscul de interacțiune relevantă clinic nu este cunoscut. Inhibitorii puternici pot duce la creșterea expunerii la remdesivir. Utilizarea inductorilor puternici (de exemplu, rifampicină) poate scădea concentrațiile plasmatice de remdesivir și nu este recomandată.

Dexametazona este raportată ca fiind un inductor moderat al CYP3A și gp-P. Inducerea este dependentă de doză și are loc după administrarea de doze repetate. Este puțin probabil ca dexametazona să aibă un efect semnificativ clinic asupra remdesivirului, deoarece remdesivirul are un raport de extracție hepatică moderat-crescut și este utilizat pentru o durată scurtă de timp în tratamentul COVID-19.

Efectul remdesivirului asupra altor medicamente

In vitro, remdesivirul este un inhibitor slab al CYP3A4, OATP1B1 și OATP1B3. Relevanța clinică a acestor interacțiuni medicamentoase in vitro nu a fost stabilită. Remdesivirul poate crește temporar concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A sau OATP 1B1/1B3. Nu sunt disponibile date, dar se poate sugera că medicamentele care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 sau substraturi sensibile ale OATP 1B1/1B3 trebuie administrate la interval de 2 ore după administrarea de remdesivir. Remdesivirul a indus CYP1A2 și, posibil, CYP3A în condiții in vitro. Administrarea concomitentă a remdesivirului cu substraturi ale CYP1A2 sau CYP3A4 cu indice terapeutic îngust poate duce la pierderea eficacității acestora.

Dexametazona este un substrat al CYP3A4 și, deși remdesivirul inhibă CYP3A4, din cauza eliminării rapide a remdesivirului după administrarea i.v., este puțin probabil ca remdesivirul să aibă un efect semnificativ asupra expunerii la dexametazonă.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea remdesivirului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Remdesivirul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu acesta.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă remdesivirul se excretă în laptele uman sau care sunt efectele asupra sugarului alăptat la sân sau efectele asupra producerii de lapte.

În studiile efectuate la animale, metabolitul analog nucleozidic GS-441524 a fost detectat în sângele puilor de șobolan ale căror mame au primit remdesivir. Prin urmare, se poate presupune excreția remdesivirului și/sau a metaboliților săi în laptele animalelor aflate în perioada de lactație.

Din cauza potențialului de transmisie virală la sugarii cu status negativ SARS-CoV-2 și de reacții adverse la medicament la sugarii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu remdesivir, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul remdesivirului asupra fertilității. La masculii de șobolan, nu a existat niciun efect asupra împerecherii sau fertilității în timpul tratamentului cu remdesivir. La femelele de șobolani, în schimb, a fost observată afectarea fertilității (vezi pct. 5.3). Relevanța pentru om nu este cunoscută.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Se preconizează că remdesivirul nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra acestor capacități.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai frecventă reacție adversă la voluntarii sănătoși este creșterea valorilor serice ale transaminazelor (14%). Cea mai frecventă reacție adversă la pacienții cu COVID-19 este greața (4%).

Rezumatul reacțiilor adverse, sub formă de tabel

Reacțiile adverse din Tabelul 2 sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

FrecvențăReacție adversă
Tulburări ale sistemului imunitar
Rarehipersensibilitate
Cu frecvență necunoscutăreacție anafilactică
Tulburări ale sistemului nervos
Frecventecefalee
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscutăbradicardie sinusală*
Tulburări gastro-intestinale
Frecventegreață
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecventevalori serice crescute ale transaminazelor
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecventeerupție cutanată tranzitorie
Investigații diagnostice
Foarte frecventetimp de protrombină crescut
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Rarereacție asociată perfuziei

*Raportată după punerea pe piață, și care se normalizează, de regulă, în decurs de 4 zile după ultima administrare a remdesivirului, fără o intervenție suplimentară

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Valori serice crescute ale transaminazelor

În studiile efectuate la voluntari sănătoși, creșterea valorilor serice ale ALT, ale aspartat aminotransferazei (AST) sau ale ambelor la subiecții la care s-a administrat remdesivir a fost de grad 1 (10%) sau de grad 2 (4%). Într-un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo efectuat în indicația de COVID-19 (NIAID ACTT-1), modificări de orice grad (≥ 1,25 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 33% și, respectiv, 32% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir, comparativ cu 44% și, respectiv, 43% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Modificări de grad ≥ 3 (≥ 5,0 x LSVN) ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 6% și, respectiv, 3% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir, comparativ cu 8% și, respectiv, 6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic randomizat, în regim deschis, multicentric (studiul GS-US-540-5773), la pacienți spitalizați cu COVID-19 formă severă, la care s-a administrat remdesivir timp de 5 zile (n = 200) sau 10 zile (n = 197), au fost raportate modificări de orice grad ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, acestea fiind constatate la 40% și respectiv 42% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir. Modificările de grad ≥ 3 ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 7% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir. Într-un studiu clinic randomizat, în regim deschis, multicentric (studiul GS-US-540-5774), la pacienți spitalizați cu COVID-19 formă moderată, la care s-a administrat remdesivir timp de 5 zile (n = 191) sau 10 zile (n = 193), comparativ cu terapia standard (n = 200), au fost raportate modificări de orice grad ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, apărute la 32% și respectiv 33% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir și la 33% și respectiv 39% dintre pacienții la care s-a administrat terapia standard. Modificări de grad ≥ 3 ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 2% și respectiv 3% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir și la 6% și respectiv 78 dintre pacienții la care s-a administrat terapia standard.

Timp de protrombină prelungit

În cadrul unui studiu clinic (NIAID ACTT-1) la pacienți cu COVID-19, incidența timpului de protrombină prelungit sau a INR-ului prelungit (predominant de Grad 1-2) a fost mai mare la subiecții la care s-a administrat remdesivir comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, fără a se observa diferențe în ceea ce privește incidența evenimentelor hemoragice între cele două grupuri. Pe durata tratamentului cu remdesivir, timpul de protrombină trebuie să fie monitorizat, după cum este necesar din punct de vedere clinic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Tratamentul supradozajului cu remdesivir trebuie să cuprindă măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu remdesivir.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, alte antivirale, codul ATC: J05AB16

Mecanism de acțiune

Remdesivirul este un promedicament adenozin-nucleotidic, metabolizat în interiorul celulelor gazdă pentru a forma metabolitul activ farmacologic nucleozid-trifosfat. Remdesivir trifosfat acționează ca analog al adenozin-trifosfatului (ATP) și concurează cu substratul ATP natural pentru încorporarea în lanțurile incipiente ale ARN prin intermediul ARN-polimerazei ARN-dependente a SARS-CoV-2, ceea ce are ca rezultat o finalizare întârziată a formării lanțului în timpul replicării ARN-ului viral. Ca mecanism suplimentar, remdesivir trifosfat poate, de asemenea, să inhibe sinteza ARN-ului ulterior încorporării acestuia în ARN-ul viral, ca rezultat al „citirii” de către polimeraza virală ce poate avea loc în prezența unor concentrații mai mari ale nucleotidelor. Când nucleotida specifică remdesivirului este prezentă în matricea ARN-ul viral, eficacitatea încorporării nucleotidei naturale complementare este compromisă, astfel inhibându-se sinteza ARN-ului viral.

Activitate antivirală

Remdesivirul a manifestat activitate in vitro împotriva izolatului clinic de SARS-CoV-2 din celulele epiteliale primare ale tractului respirator uman, cu o concentrație eficace de 50% (CE50) de 9,9 nm după 48 ore de tratament. Remdesivirul a inhibat replicarea SARS-CoV-2 în liniile celulare epiteliale continue de la nivel pulmonar Calu-3, cu o valoare CE50 de 280 nm după 72 de ore de tratament. Valorile CE50 ale remdesivirului împotriva SARS-CoV-2 în celulele din linia Vero au fost de 137 nm la 24 ore și de 750 nm la 48 ore după tratament. Activitatea antivirală a remdesivirului a fost antagonizată de fosfatul de clorochină într-o manieră dependentă de doză, atunci când cele două medicamente au fost incubate concomitent la concentrații relevante clinic în celulele HEp-2 infectate cu virusul sincițial respirator (VSR). Au fost observate valori CE50 mai mari ale remdesivirului, odată cu creșterea concentrațiilor fosfatului de clorochină. Concentrațiile în creștere ale fosfatului de clorochină au redus formarea trifosfatului de remdesivir în celulele epiteliale bronșice normale umane.

Rezistență

Profilul de rezistență la remdesivir în culturile celulare folosind virus hepatitic CoV murin al rozătoarelor a identificat 2 substituții (F476L și V553L) în ARN-polimeraza ARN-dependentă la reziduuri conservate în cazul virusurilor CoV, care au dus la o susceptibilitate de 5,6 ori mai redusă la remdesivir. Introducerea substituțiilor corespunzătoare (F480L și V557L) în SARS-CoV a dus la o susceptibilitate de 6 ori mai scăzută la remdesivir în culturile celulare și la o patogeneză atenuată a SARS-CoV într-un model la șoarece.

Dezvoltarea rezistenței la remdesivir a SARS-CoV-2 în culturile celulare nu a fost evaluată până în prezent. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la dezvoltarea rezistenței la remdesivir a SARS-CoV-2.

Eficacitate și siguranță clinică

Studii clinice la pacienți cu COVID-19

Studiul NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat administrarea de remdesivir 200 mg o dată pe zi timp de 1 zi, urmată de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi timp de până la 9 zile (pentru un total de până la 10 zile de terapie administrată intravenos), la pacienții adulți cu COVID-19 spitalizați care prezentau dovezi de implicare a tractului respirator inferior. Studiul a înrolat 1.062 pacienți spitalizați: 159 (15%) pacienți cu boală ușoară/moderată (15% în fiecare grup de tratament) și 903 (85%) pacienți cu boală severă (85% în fiecare grup de tratament). Boala ușoară/moderată a fost definită ca SpO2 > 94% și frecvență respiratorie < 24 respirații/minut, fără administrarea de oxigenoterapie; boala severă a fost definită ca SpO2 ≤ 94% în atmosfera camerei sau frecvență respiratorie ≥ 24 respirații/minut și necesitate de oxigenoterapie sau ventilație mecanică. Unui total de 285 de pacienți (26,8%) (n=131 cărora li s-a administrat remdesivir) i s-a acordat ventilație mecanică/oxigenare extracorporală prin membrană (ECMO). Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1, stratificați în funcție de severitatea bolii la înrolare, pentru a li se administra remdesivir (n = 541) sau placebo (n = 521), plus terapia standard.

Vârsta medie la momentul inițial a fost de 59 ani, iar 36% dintre pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste. Șaizeci și patru la sută dintre participanți au fost bărbați, 53% au fost de rasă albă, 21% au fost de rasă neagră și 13% au fost asiatici. Cele mai frecvente comorbidități au fost hipertensiunea arterială (51%), obezitatea (45%) și diabetul zaharat de tip 2 (31%); distribuția comorbidităților a fost similară între cele două grupuri de tratament.

La aproximativ 38,4% (208/541) dintre pacienți s-a utilizat o schemă de tratament cu remdesivir cu durata de 10 zile.

Criteriul final principal de evaluare clinică a fost timpul până la recuperare în interval de 29 zile după randomizare, definit ca externare din spital (cu sau fără limitări ale activității și cu sau fără necesar de oxigenoterapie la domiciliu) sau ca spitalizare, dar fără a necesita oxigenoterapie și fără a mai necesita îngrijiri medicale continue. Timpul median până la recuperare a fost de 10 zile în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 15 zile în grupul cu administrare de placebo (raport de incidență a recuperării de 1,29; IÎ 95% 1,12 până la 1,49, p < 0,001).

Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește timpul până la recuperare în brațul de pacienți cu boală ușoară/moderată la înrolare (n=159). Timpul median până la recuperare a fost de 5 zile în grupul de tratament cu remdesivir și de 7 zile în grupul de tratament cu placebo (raport de incidență a recuperării de 1,10; IÎ 95% 0,8 până la 1,53); probabilitatea ameliorării pe scala ordinală în grupul căruia i s-a administrat remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo, a fost după cum urmează: raportul probabilităților de 1,2; IÎ 95% 0,7 până la 2,2, p = 0,562).

În cazul pacienților cu boală severă la înrolare (n=903), timpul median până la recuperare a fost de 12 zile în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 19 zile în grupul de tratament cu placebo; raport de incidență a recuperării de 1,34; IÎ 95% 1,14 până la 1,58; p < 0,001); probabilitatea ameliorării pe scala ordinală în grupul căruia i s-a administrat remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo, a fost după cum urmează: raportul probabilităților de 1,6; IÎ 95% 1,23 până la 2,0).

În general, probabilitatea ameliorării pe scala ordinală a fost mai mare în grupul de tratament cu remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul de tratament cu placebo (raportul probabilităților de 1,6; IÎ 95% 1,3 până la 1,9; p < 0,001).

Mortalitatea la momentul de evaluare de la 29 de zile în cadrul populației generale a fost de 11,6% în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 15,4% în grupul cu administrare de placebo (risc relativ, 0,73; [IÎ 95%, 0,52 până la 1,03]; p=0,07). O analiză post-hoc a mortalității la momentul de evaluare de la 29 de zile pe scală ordinală este redată în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultatele privind mortalitatea la momentul de evaluare de la 29 de zile pe scala ordinalăa la momentul inițial—Studiul clinic NIAID ACTT-1

 Scor ordinal la momentul inițial
56
Necesită oxigenoterapie cu flux scăzutNecesită oxigenoterapie cu flux crescut sau suport ventilator mecanic neinvaziv
Remdesivir
(N=232)
Placebo
(N=203)
Remdesivir
(N=95)
Placebo
(N=98)
Mortalitate la 29 de zile4,112,821,820,6
Risc relativb (IÎ 95%)0,30 (0,14, 0,64)1,02 (0,54, 1,91)

a Fără analiză specificată în prealabil.
b Valorile riscului relativ pentru sub-grupurile în cadrul cărora s-a măsurat scorul pe scala ordinală la momentul inițial provin din modelele Cox nestratificate pentru regresia riscului proporțional.

Studiul GS-US-540-5773 la pacienți cu boală COVID-19 severă

Un studiu clinic randomizat, multicentric, în regim deschis (Studiul 5773) la pacienți cu vârsta de minim 12 ani, cu infecție SARS-CoV-2 confirmată, saturație a oxigenului ≤ 94% în atmosfera camerei și probe radiologice care susțin prezența pneumoniei, a comparat 200 de pacienți cărora li s-a administrat remdesivir timp de 5 zile cu 197 de pacienți cărora li s-a administrat remdesivir timp de 10 zile. Toți pacienții cărora li s-a administrat remdesivir 200 mg în Ziua 1 și remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele care au urmat, plus terapia standard. Criteriul principal final de evaluare a fost statusul clinic în Ziua 14, evaluat pe baza unei scale ordinale în 7 puncte, de la externarea din spital până la creșterea necesarului de oxigen și suport ventilator până la deces.

Probabilitatea ameliorării la Ziua 14 pentru pacienții cărora li s-a administrat remdesivir timp de 10 zile comparativ cu cei cărora li s-a administrat remdesivir timp de 5 zile a fost de 0,67 (raportul probabilităților); [IÎ 95% 0,46 până la 0,98]. Au fost observate dezechilibre semnificative statistic privind statusul clinic la momentul inițial în cadrul acestui studiu. După ajustarea diferențelor dintre grupuri la momentul inițial, probabilitatea ameliorării la Ziua 14 a fost de 0,75 (raportul probabilităților); [IÎ 95% 0,51 până la 1,12]. În plus, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește incidențele recuperării sau ale mortalității între grupul care a urmat tratament timp de 5 zile și cel care a urmat tratament timp de 10 zile, odată ce diferențele dintre grupuri au fost ajustate la momentul inițial. Mortalitatea indiferent de cauză la ziua 28 a fost de 12%, comparativ cu 14%, în grupul cu tratament timp de 5 zile și, respectiv, în grupul cu tratament timp de 10 zile.

Intervalul QT

Datele clinice și non-clinice actuale nu sugerează risc de prelungire a intervalului QT, însă prelungirea intervalului QT nu a fost evaluată în totalitate la om.

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu remdesivir la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale remdesivirului au fost investigate la voluntari sănătoși. Nu sunt disponibile date farmacocinetice provenite de la pacienți cu COVID-19.

Absorbție

Proprietățile farmacocinetice ale remdesivirului și ale metabolitului circulant predominant GS-441524 au fost evaluate la subiecții adulți sănătoși. După administrarea de remdesivir pe cale intravenoasă conform schemei terapeutice recomandate la adulți, concentrația plasmatică maximă a fost observată la finalul perfuziei, indiferent de valorile dozei, și a scăzut rapid ulterior, cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 oră. Concentrațiile plasmatice maxime de GS-441524 au fost observate la 1,5 până la, respectiv, 2,0 ore după inițierea unei perfuzii cu durata de 30 minute.

Distribuție

Remdesivirul se leagă în proporție de 93% de proteinele plasmatice umane (date ex-vivo), cu fracția liberă variind între 6,4% și 7,4%. Legarea este independentă de concentrația medicamentului în intervalul 1-10 μM, fără a exista dovezi ale saturației legării remdesivirului. După administrarea unei doze unice de [14C]-remdesivir 150 mg la subiecții sănătoși, raportul sânge-plasmă al radioactivității [14C] a fost de aproximativ 0,68 la 15 minute de la inițierea perfuziei, crescând în timp, atingând un raport de 1,0 la 5 ore, ceea ce indică distribuția diferențiată a remdesivirului și a metaboliților săi la nivelul plasmei sau componentelor celulare ale sângelui.

Metabolizare

Remdesivirul este metabolizat în mare măsură în analogul nucleozid-trifosfat GS-443902, activ farmacologic (format intracelular). Calea de activare metabolică implică hidroliza prin esteraze, care duce la formarea metabolitului intermediar GS-704277. Clivajul fosforamidat, urmat de fosforilare formează trifosfatul activ GS-443902. Defosforilarea tuturor metaboliților fosforilați poate avea ca rezultat formarea metabolitului nucleozid GS-441524, care nu este refosforilat în mod eficace. Studiul asupra echilibrului de masă la om indică, de asemenea, prezența în plasmă a unui metabolit major (M27), în prezent neidentificat.

Eliminare

După administrarea i.v. a unei doze unice de [14C]-remdesivir 150 mg, , recuperarea medie completă a dozei a fost de 92%, constând în recuperare de aproximativ 74% în urină și aproximativ 18% în materiile fecale. Majoritatea dozei de remdesivir recuperată din urină a fost sub formă de GS-441524 (49%), în timp ce 10% a fost recuperată ca remdesivir. Aceste date indică faptul că eliminarea renală este calea de eliminare majoră pentru GS-441524. Valorile mediane ale timpilor terminali de înjumătățire plasmatică ai remdesivirului și GS-441524 au fost de aproximativ 1 oră și, respectiv, 27 ore.

Alte grupe speciale de pacienți

Sex, rasă și vârstă
Diferențele farmacocinetice asociate sexului, rasei și vârstei nu au fost evaluate.

Copii și adolescenți
Farmacocinetica la copii și adolescenți nu a fost evaluată.

Insuficiență renală
Farmacocinetica remdesivirului și a GS-441524 în insuficiența renală nu a fost evaluată. Remdesivirul nu este eliminat nemodificat în urină într-o măsură substanțială, însă metabolitul său principal, GS-441524, este eliminat pe cale renală și concentrațiile plasmatice de metabolit pot crește, teoretic, la pacienții cu disfuncție renală. Excipientul betadex sulfobutil eter de sodiu este eliminat renal și se acumulează la pacienții cu funcție renală diminuată. Veklury nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut.

Insuficiență hepatică
Farmacocinetica remdesivirului și a GS-441524 în insuficiența hepatică nu a fost evaluată. Rolul ficatului în metabolizarea remdesivirului nu este cunoscut.

Interacțiuni
Din punct de vedere al inhibării căii hidrolitice (esterază), potențialul de interacțiune al remdesivirului ca medicament afectat de interacțiunile medicamentoase nu a fost studiat. Riscul de interacțiune relevantă clinic nu este cunoscut.

Remdesivirul a inhibat CYP3A4 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5). La concentrații relevante fiziologic (starea de echilibru), remdesivirul sau metaboliții săi GS-441524 și GS-704277 nu au inhibat CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 și 2D6 în condiții in vitro. Remdesivirul poate, totuși, inhiba tranzitoriu CYP2B6, 2C8, 2C9 și 2D6 în prima zi de administrare. Relevanța clinică a acestei inhibări nu a fost studiată. Potențialul inhibării dependente de timp a enzimelor CYP450 de către remdesivir nu a fost studiat.

Remdesivirul a indus CYP1A2 și, posibil, CYP3A4, dar nu și CYP2B6 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5).

Datele in vitro nu indică nicio inhibare relevantă clinic a UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 sau 2B7 de către remdesivir sau metaboliții săi GS-441524 și GS-704277.

Remdesivirul a inhibat OATP1B1 și OATP1B3 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5). Nu sunt disponibile date privind inhibarea OAT1, OAT3 sau OCT2 de către remdesivir.

La concentrații relevante fiziologic, remdesivirul și metaboliții săi nu au inhibat gp-P și BCRP în condiții in vitro.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicologie

După administrarea intravenoasă (bolus, lent) a remdesivirului la maimuțe rhesus și șobolani, toxicitatea renală severă a apărut după durate scurte de tratament. La masculii de maimuță rhesus, administrarea de doze cu valori de 5, 10 și 20 mg/kg și zi, timp de 7 zile a avut ca rezultat, la toate valorile de doze, creșterea valorilor medii ale azotului ureic și creșterea valorilor medii ale creatininei, atrofie tubulară renală și bazofilie și cilindri și o moarte neprogramată a unui animal, la valoarea dozei de 20 mg/kg și zi. La șobolani, administrarea de doze cu valori > 3 mg/kg/zi, timp de până la 4 săptămâni a avut ca rezultat descoperiri sugestive pentru leziuni renale și/sau disfuncție renală. Expunerile sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) au avut valori de 0,1 ori (maimuțe la doza de 5 mg/kg și zi) și de 0,3 ori (șobolani la doza de 3 mg/kg și zi) față de valoarea expunerii la om după administrare pe cale venoasă, în doza recomandată la om (DRO). Un metabolit major neidentificat (M27) s-a demonstrat a fi prezent în plasma umană (vezi pct. 5.2). Expunerea la M27 a maimuțelor rhesus și a șobolanilor nu este cunoscută. Prin urmare, este posibil ca studiile la animale să nu aducă informații cu privire la posibilele riscuri asociate acestui metabolit.

Carcinogeneză

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale, pentru evaluarea potențialului carcinogen al remdesivirului.

Mutageneză

Remdesivirul nu a prezentat efecte genotoxice în bateria de teste efectuate, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale efectuate cu limfocite din sângele periferic uman și teste ale micronucleilor, efectuate in vivo la șobolan.

Toxicitate reproductivă

La femelele de șobolan, au fost observate reduceri ale corpului galben, ale numărului zonelor de implantare și ale numărului de embrioni viabili atunci când remdesivirul a fost administrat intravenos, zilnic, în doze toxice sistemice (10 mg/kg și zi) cu 14 zile înainte de copulare și în timpul conceperii; expunerile la metabolitul circulant predominant (GS-441524) au fost de 1,3 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. Nu au existat efecte asupra performanțelor de reproducere feminine (copulare, fertilitate și concepție) la aceste valori de doze.

La șobolani și iepuri, remdesivirul nu a demonstrat nicio reacție adversă asupra dezvoltării embriofetale, atunci când a fost administrat animalelor gestante la expuneri sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) care au fost de până la 4 ori mai mari decât expunerea la om, în cazul administrării DRO.

La șobolani, nu au existat efecte adverse asupra dezvoltării pre- și postnatale la expuneri sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) care au fost de similare cu expunerea la om, în cazul administrării dozei recomandate la om (DRO).

Nu se cunoaște dacă trifosfatul analog nucleozidic activ GS-443902 și metabolitul uman major neidentificat M27 se formează la șobolani și iepuri. Prin urmare, este posibil ca studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere să nu aducă informații cu privire la posibilele riscuri asociate acestor metaboliți.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Betadex sulfobutil eter de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E507)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat concomitent cu alte medicamente prinaceeași linie dedicată perfuzării, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane sigilate

3 ani

Soluție perfuzabilă reconstituită și diluată

Soluție perfuzabilă diluată de remdesivir se va păstra timp de până la 24 ore la temperaturi sub 25°C sau timp de 48 ore la frigider (2°C – 8°C).

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Nu există precauții speciale pentru păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu dop din elastomer și un suprasigiliu din aluminiu detașabil.

Mărimea ambalajului: 1 flacon

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Soluția perfuzabilă se va prepara în condiții aseptice, în ziua administrării. Remdesivirul trebuie inspectat vizual înainte de administrare, pentru depistarea eventualelor particule de materie și modificări de culoare, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru. Dacă oricare dintre acestea sunt observate, soluția trebuie eliminată și trebuie pregătită o soluție proaspătă.

Remdesivirul trebuie reconstituit folosind apă sterilă pentru preparate injectabile 19 ml și diluat în soluție de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 9 mg/ml (0,9%), înainte de a se administra prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 120 minute.

Prepararea soluției perfuzabile de remdesivir

Reconstituirea
Se va scoate numărul de flacoane pentru o singură utilizare din zona de păstrare. Pentru fiecare flacon:

  • Remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă se va reconstitui în condiții aseptice, prin adăugarea a 19 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile, folosind o seringă și un ac de dimensiuni adecvate pentru fiecare flacon.
    • Flaconul se va elimina dacă vidul nu trage apa sterilă pentru preparate injectabile în flacon.
  • Se va utiliza numai apă sterilizată pentru preparate injectabile pentru a reconstitui pulberea de remdesivir.
  • Flaconul se va agita imediat, timp de 30 secunde.
  • Conținutului i se va permite să se așeze timp de 2 până la 3 minute. Rezultatul trebuie să fie o soluție transparentă.
  • În cazul în care conținutul flaconului nu este complet dizolvat, flaconul se va agita din nou timp de 30 secunde, iar conținutului i se va permite să se așeze timp de 2 până la 3 minute. Această procedură se va repeta după cum este necesar, până când conținutul flaconului este complet dizolvat.
  • Flaconul se va inspecta pentru a se asigura că închiderea recipientului nu prezintă defecte și că soluția este lipsită de materii sub formă de particule.
  • A se dilua imediat după reconstituire.

 

Diluarea
Trebuie exercitată prudență pentru a preveni contaminarea microbiană accidentală. Deoarece în acest medicament nu este prezent niciun conservant sau agent bacteriostatic, trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică în pregătirea soluției finale pentru administrare parenterală. Se recomandă administrarea imediat după pregătire, atunci când este posibil.

  • Se va folosi Tabelul 4 pentru a determina volumul de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă care va fi extras din punga de perfuzie.

 

Tabelul 4: Instrucțiuni recomandate pentru diluare – remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit

Doza de remdesivirClorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) volumul pungii de perfuzie de utilizatVolumul care se va extrage și elimina din punga de perfuzie cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)Volumul necesar de remdesivir reconstituit
200 mg (2 flacoane)250 ml40 ml2 × 20 ml
100 ml40 ml2 × 20 ml
100 mg (1 flacon)250 ml20 ml20 ml
100 ml20 ml20 ml

NOTĂ: 100 ml trebuie rezervați pentru pacienții cu restricție severă de lichide, de exemplu, cu sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) sau insuficiență renală.

  • Volumul necesar de clorură de sodiu 9 mg/ml se va extrage din pungă și se va elimina folosind o seringă și un ac cu dimensiuni corespunzătoare, conform Tabelului 4.
  • Volumul necesar de remdesivir se va extrage folosind o seringă cu dimensiuni corespunzătoare, conform Tabelului 4. Se va arunca orice parte neutilizată rămasă în flaconul de remdesivir.
  • Se va transfera volumul necesar de remdesivir în punga de perfuzie selectată.
  • Punga va fi răsturnată lent de 20 ori, pentru ca soluția să se amestece în pungă. A nu se agita.
  • Soluția pregătită este stabilă timp de 24 ore la temperatura camerei (20°C până la 25°C) sau timp de 48 ore la frigider (2°C până la 8°C).

 

După ce perfuzia este finalizată, se va spăla linia de perfuzare folosind cel puțin 30 ml de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml.

Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/20/1459/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 03 iulie 2020
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 iunie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

08/2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

 

The information on this website is updated to the best of our ability but should not be used in place of official guidance.

Your personal data relating to the use of the website is recorded and can be treated by Gilead for the following purposes; understanding how the site is used by users, track and record the completion of the available resources on the site, improve and update the content and functionalities. This information will be shared with the third party service providers and will be subject to the Gilead Privacy Statement and Terms of Use.  Please contact dpo@gilead.com for any requests and/or questions you may have.

Date of preparation: 

Privacy Policy  Contact Us  Report an Adverse Event

Acest site este destinat exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătății.