FOR HEALTHCARE PROFESSIONALS ONLY

Medicinal product subject to restricted medical prescription

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Veklury 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ 

Всеки флакон съдържа 100 mg ремдесивир (remdesivir). След разтваряне всеки флакон съдържа 5 mg/ml разтвор на ремдесивир.

Помощни вещества с известно действие

Всеки флакон съдържа 3 g сулфобутилбетадекс натрий

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА 

Прах за концентрат за инфузионен разтвор (прах за концентрат).
Бял, почти бял до жълт прах.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 

4.1. Терапевтични показания

Veklury е показан за лечение на заболяване, причинено от коронавирус 2019 (COVID-19) при:

  • възрастни и юноши (на възраст от 12 до под 18 години и с тегло най-малко 40 kg) с пневмония, нуждаещи се от допълнителен кислород (с нисък или висок поток или друга неинвазивна вентилация в началото на лечението)
  • възрастни, които не се нуждаят от допълнителен кислород и които са с повишен риск от прогресия до тежка форма на COVID-19

(вж. точка 5.1).

4.2. Дозировка и начин на приложение

Пациентите трябва на ремдесивир е ограничена до здравни заведения, в които пациентите могат да бъдат внимателно проследявани (вж. точка 4.4).

Пациентите, получаващи ремдесивир при амбулаторни условия, трябва да бъдат проследявани в съответствие с местната медицинска практика. Използвайте при условия, където е възможно лечение на тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия.

Дозировка

Препоръчителната доза ремдесивир при възрастни и юноши (на възраст от 12 до под 18 години и с тегло най-малко 40 kg) е:

  • ден 1 – единична натоварваща доза ремдесивир 200 mg, приложена чрез интравенозна инфузия
  • ден 2 и след това – 100 mg, приложени веднъж дневно чрез интравенозна инфузия.

Продължителност на лечението

Възрастни и юноши с пневмония, нуждаещи се от допълнителен кислород (кислород с нисък или висок поток или друга неинвазивна вентилация в началото на лечението):

  • Общата продължителност на лечението трябва да бъде поне 5 дни и не повече от 10 дни.

Възрастни пациенти, които не се нуждаят от допълнителен кислород и са с повишен риск от прогресия до тежка форма на COVID-19:

  • Лечението трябва да се започне възможно най-скоро след диагностициране на COVID-19 и в рамките на 7 дни след появата на симптомите.
  • Общата продължителност на лечението трябва да е 3 дни.

Специални популации

Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата ремдесивир при пациенти на възраст над 65 години (вж. точки 5.1 и 5.2).

Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на ремдесивир не е оценена при пациенти с бъбречно увреждане. Пациенти с eGFR ≥ 30 ml/min са получавали ремдесивир за лечение на COVID-19 без корекция на дозата. Ремдесивир не трябва да се използва при пациенти с eGFR < 30 ml/min (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на ремдесивир не е оценена при пациенти с чернодробно увреждане. Не е известно дали е уместна корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ремдесивир при деца на възраст под 12 години и с тегло < 40 kg все още не са установени. Липсват данни.

Имунокомпрометирана популация
Безопасността и ефикасността на ремдесивир при имунокомпрометирани пациенти все още не са установени. Налични са само ограничени данни (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

За интравенозно приложение.

Ремдесивир е предназначен за приложение чрез интравенозна инфузия след реконституиране и допълнително разреждане.

Той не трябва да се прилага като интрамускулна (i.m.) инжекция.

За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Таблица 1: Препоръчителна скорост на инфузията – за реконституирания и разреден ремдесивир прах за концентрат за инфузионен разтвор

Обем на инфузионния сак Продължителност на инфузията Скорост на инфузията
250 ml 30 мин. 8,33 ml/min
60 мин. 4,17 ml/min
120 мин. 2,08 ml/min
100 ml 30 мин. 3,33 ml/min
60 мин. 1,67 ml/min
120 мин. 0,83 ml/min

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност, включително реакции, свързани с инфузията, и анафилактични реакции

По време на и след приложение на ремдесивир са наблюдавани реакции на свръхчувствителност, включително реакции, свързани с инфузията, и анафилактични реакции. Признаците и симптомите може да включват хипотония, хипертония, тахикардия, брадикардия, хипоксия, треска, диспнея, хрипове, ангиоедем, обрив, гадене, повръщане, диафореза и треперене. Може да се обмисли по-ниска скорост на инфузията с максимална продължителност до 120 минути за потенциално предотвратяване на тези признаци и симптоми. Проследявайте пациентите за реакции на свръхчувствителност по време и след приложение на ремдесивир според клиничната необходимост. Пациентите, получаващи ремдесивир при амбулаторни условия, трябва да бъдат проследявани след приложението в съответствие с местната медицинска практика. Ако се появят признаци и симптоми на клинично значима реакция на свръхчувствителност, незабавно прекратете приложението на ремдесивир и започнете подходящо лечение.

Повишения на трансаминазите

Наблюдавани са повишения на трансаминазите в клиничните проучвания на ремдесивир, включително при здрави доброволци и пациенти с COVID-19. Трябва да се установи състоянието на чернодробната функция при всички пациенти преди започване на ремдесивир и тя трябва да се проследява съгласно клиничната практика, докато лекарството се прилага. Не са провеждани клинични проучвания с ремдесивир при пациенти с чернодробно увреждане. Ремдесивир трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане само ако потенциалната полза надвишава потенциалния риск.

  • Ремдесивир не трябва да се започва при пациенти, при които аланин аминотрансфераза (ALT) е ≥ 5 пъти над горната граница на нормата на изходното ниво
  • Ремдесивир трябва да се прекрати при пациенти, при които се наблюдава:
    • ALT ≥ 5 пъти над горната граница на нормата по време на лечение с ремдесивир. Той може да се започне отново, когато ALT е < 5 пъти горната граница на нормата. ИЛИ
    • Повишение на ALT, придружено от признаци или симптоми на чернодробно възпаление или повишение на конюгирания билирубин, алкалната фосфатаза или международното нормализирано съотношение (INR) (вж. точки 4.8 и 5.2). 

Бъбречно увреждане

В проучвания при животни с плъхове и маймуни е наблюдавана тежка бъбречна токсичност (вж. точка 5.3). Механизмът на тази бъбречна токсичност не е напълно изяснен. Не може да се изключи значимост при хора.

При всички пациенти трябва да се определя eGFR преди започване на ремдесивир и по време на приложението съгласно клиничната практика. Ремдесивир не трябва да се използва при пациенти с eGFR < 30 ml/min.

Риск от намалено антивирусно действие при едновременно приложение с хлорохин или хидроксихлорохин  

Едновременното приложение на ремдесивир и хлорохинов фосфат или хидроксихлорохинов сулфат не се препоръчва въз основа на in vitro данни, показващи антагонистичен ефект на хлорохин върху вътреклетъчната метаболитна активация и антивирусното действие на ремдесивир (вж. точки 4.5 и 5.1).

Имунокомпрометирани пациенти

Не е ясно дали лечение с продължителност от три дни е достатъчно за изчистване на вируса при имунокомпрометирани пациенти, при които се наблюдава продължително отделяне на вируса. Съществува потенциален риск от развитие на резистентност. Налични са само ограничени данни.

Изходен серологичен статус

Понастоящем няма налична информация относно ефикасността и безопасността на ремдесивир според изходния серологичен статус.

Помощни вещества

Veklury съдържа сулфобутилбетадекс натрий, който се очиства чрез бъбреците и кумулира при пациенти с намалена бъбречна функция, което потенциално може да окаже неблагоприятен ефект върху бъбречната функция. Поради това, Veklury не трябва да се използва при пациенти с eGFR < 30 ml/min (вж. точка 4.2 и 5.2).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията с ремдесивир. Общият потенциал за взаимодействия понастоящем не е известен; пациентите трябва да останат под внимателно наблюдение през дните с приложение на ремдесивир. Поради антагонизъм, наблюдаван in vitro, не се препоръчва съпътстваща употреба на ремдесивир с хлорохинов фосфат или хидроксихлорохинов сулфат.

Ефекти на други лекарствени продукти върху ремдесивир

In vitro ремдесивир е субстрат на естеразите в плазма и тъкани, лекарство-метаболизиращите ензими CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, както и субстрат на транспортиращите органични аниони полипептиди 1B1 (OATP1B1) и транспортера на P-гликопротеин (P-gp).

Потенциалът за взаимодействие на ремдесивир с инхибитори/индуктори на хидролизата (естерази) или CYP2C8, 2D6 или 3A4 не е проучен. Рискът от клинично значимо взаимодействие не е известен. Силните инхибитори могат да доведат до повишена експозиция на ремдесивир. Употребата на силни индуктори (напр. рифампицин) може да понижи плазмените концентрации на ремдесивир и не се препоръчва.

Съобщава се, че дексаметазон е умерен индуктор на CYP3A и P-gp. Индукцията е дозозависима и настъпва след многократни дози. Малко вероятно е дексаметазон да има клинично значим ефект върху ремдесивир, тъй като ремдесивир има среден до висок коефициент на чернодробна екстракция и се използва за кратко при лечението на COVID-19.

Ефекти на ремдесивир върху други лекарствени продукти

In vitro ремдесивир е инхибитор на CYP3A4, OATP1B1 и OATP1B3. Клиничната значимост на тези in vitro лекарствени взаимодействия не е установена. Ремдесивир може да повиши временно плазмените концентрации на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A или OATP 1B1/1B3. Липсват данни, но може да се предположи, че лекарствените продукти, които са субстрати на CYP3A4 или субстрати на OATP 1B1/1B3, трябва да се прилагат поне 2 часа след ремдесивир. Ремдесивир индуцира CYP1A2 и потенциално CYP3A in vitro. Едновременното приложение на ремдесивир с CYP1A2 или CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс може да доведе до загуба на тяхната ефикасност.

Дексаметазон е субстрат на CYP3A4 и въпреки че ремдесивир инхибира CYP3A4, поради бързия клирънс на ремдесивир след интравенозно приложение е малко вероятно ремдесивир да има значим ефект върху експозицията на дексаметазон.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на ремдесивир при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивна токсичност при експозиции на основния метаболит на ремдесивир, които са около терапевтичните експозиции при хора (вж. точка 5.3). Ремдесивир не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с него.

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение.

Кърмене

Не е известно дали ремдесивир се екскретира в кърмата, като също така не са известни ефектите върху кърмачето или ефектите върху образуването на кърма.

В проучванията при животни метаболитът нуклеозиден аналог GS-441524 се открива в кръвта при кърмени малки на майки, които са получавали ремдесивир. Поради това може да се предположи екскреция на ремдесивир и/или метаболитите в млякото на животни в период на лактация.

Поради потенциала за предаване на вируса на кърмачета, които са отрицателни за SARS-CoV-2, както и поради нежеланите реакции на лекарството при кърмачета, трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето, или да се прекрати/не се приложи лечението с ремдесивир, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на ремдесивир върху фертилитета при хора. При мъжки плъхове няма ефект върху чифтосването или фертилитета при третиране с ремдесивир. При женски плъхове, обаче, се наблюдава нарушение на фертилитета (вж. точка 5.3). Значимостта при хора не е известна.

4.7     Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Прогнозира се ремдесивир да не повлиява или да повлиява пренебрежимо тези способности.

4.8     Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-честата нежелана реакция при здрави доброволци е повишение на трансаминазите (14%). Най-честата нежелана реакция при пациенти с COVID-19 е гадене (4%).

Таблично обобщение на нежеланите реакции

Нежеланите реакции в таблица 2 са изброени по-долу по системо-органен клас и честота.

Честотата се определя, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции

Честота Нежелана реакция
Нарушения на имунната система
Редки свръхчувствителност
С неизвестна честота анафилактична реакция
Нарушения на нервната система
Чести главоболие
Сърдечни нарушения  
С неизвестна честота синусова брадикардия*
Стомашно-чревни нарушения
Чести гадене
Хепатобилиарни нарушения
Много чести повишени трансаминази
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести обрив
Изследвания
Много чести удължено протромбиново време
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Редки реакция, свързана с инфузията

*Съобщават се при постмаркетингова употреба, обикновено се нормализират в рамките на 4 дни след последното приложение на ремдесивир без допълнителна интервенция

Описание на избрани нежелани реакции

Повишени трансаминази
В проучванията при здрави доброволци повишенията на ALT, аспартат аминотрансфераза (AST) или и двете при участници, получаващи ремдесивир, са степен 1 (10%) или степен 2 (4%). В рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване при пациенти с COVID-19 (NIAID ACTT-1) лабораторни отклонения всяка степен (≥ 1,25 × горната граница на нормата (ULN))– повишена AST и повишена ALT, се наблюдават при съответно 33% и 32% от пациентите, получаващи ремдесивир, в сравнение със съответно 44% и 43% от пациентите, получаващи плацебо. Лабораторни отклонения степен ≥ 3 (≥ 5,0 × ULN)– повишена AST и повишена ALT, се наблюдават при съответно 6% и 3% от пациентите, получаващи ремдесивир, в сравнение със съответно 8% и 6% от пациентите, получаващи плацебо. В рандомизирано, открито, многоцентрово клинично изпитване (проучване GS-US540-5773) при хоспитализирани пациенти с тежко заболяване COVID-19, получаващи ремдесивир за 5 (n = 200) или 10 дни (n = 197), всяка степен лабораторни отклонения – повишена AST и повишена ALT се съобщават при съответно 40% и 42% от пациентите, получаващи ремдесивир. Степен ≥ 3 лабораторни отклонения – повишена AST и повишена ALT, се наблюдават и двете при 7% от пациентите, получаващи ремдесивир. В рандомизирано, открито, многоцентрово клинично изпитване (проучване GS-US-540-5774) при хоспитализирани пациенти с умерено тежко заболяване COVID-19, получаващи ремдесивир за 5 (n = 191) или 10 дни (n = 193) в сравнение със стандарта на лечение (n = 200), всяка степен лабораторни отклонения – повишена AST и повишена ALT, се наблюдават при съответно 32% и 33% от пациентите, получаващи ремдесивир, както и при съответно 33% и 39% от пациентите, получаващи стандартни грижи. Степен ≥ 3 лабораторни отклонения – повишена AST и повишена ALT, се наблюдават при съответно 2% и 3% от пациентите, получаващи ремдесивир, и при съответно 6% и 8% от пациентите, получаващи стандартни грижи.

Удължено протромбиново време
В клинично проучване (NIAID ACTT-1) при пациенти с COVID-19 честотата на удължено протромбиново време или INR (предимно степени 1 – 2) е по-висока при участниците, които получават ремдесивир, в сравнение с плацебо, като не се наблюдава разлика в честотата на събитията на кървене между двете групи. Протромбиновото време трябва да се проследява, докато се получава ремдесивир, според клиничната необходимост. В проучване GS-US-540- 9012 честотата на удължено протромбиново време или INR е сходна при пациентите, лекувани с ремдесивир, в сравнение с плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата
ул „Дамян Груев“ № 8
1303 София
Teл.: +359 2 8903417
уебсайт: www.bda.bg

4.9     Предозиране

Лечението при предозиране с ремдесивир трябва да включва общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Няма специфичен антидот при предозиране с ремдесивир.

 

5.       ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1     Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, директно действащи антивирусни средства; ATC код: J05AB16

Механизъм на действие

Ремдесивир, аналог на нуклеотида аденозин, е предлекарство, което се метаболизира в клетките гостоприемници до образуването на фармакологично активния метаболит нуклеозид трифосфат. Ремдесивир трифосфат действа като аналог на аденозин трифосфат (ATP) и се конкурира с естествения ATP субстрат за включване в изграждащите се РНК вериги от РНКзависимата РНК полимераза на SARS-CoV-2, което води до забавена терминация на веригата по време на репликацията на вирусната РНК. Като допълнителен механизъм, ремдесивир трифосфат също може да инхибира синтеза на вирусна РНК след като се включи в шаблонната вирусна РНК, в следствие на прочитане от вирусната полимераза, което може да се случи при наличие на по-високи концентрации на нуклеотида. Когато нуклеотидът ремдесивир присъства в шаблона на вирусната РНК, способността за включване на комплиментарния естествен нуклеотид е компрометирана, с което се инхибира синтеза на вирусната РНК.

Антивирусно действие

Ремдесивир проявява действие in vitro срещу клиничен изолат на SARS-CoV-2 в основни епителни клетки в дихателни пътища при хора с 50% ефективна концентрация (EC50) 9,9 nM след 48 часа лечение. Ремдесивир инхибира репликацията на SARS-CoV-2 в непрекъснати клетъчни линии от човешки белодробни епителни клетки Calu-3 и A549-hACE2 стойности на EC50 съответно 280 nM след 72 часа лечение и 115 nM след 48 часа лечение. Стойностите на EC50 на ремдесивир срещу SARS-CoV-2 във Vero клетки са 137 nM 24 часа и 750 nM 48 часа след лечението.

Антивирусното действие на ремдесивир се антагонизира от хлорохинов фосфат по дозо-зависим начин, когато двете лекарства се инкубират едновременно при клинично значими концентрации в HEp-2 клетки, инфектирани с респираторен синцитиален вирус (RSV). При повишаващи се концентрации на хлорохинов фосфат се наблюдават по-високи стойности на EC50 на ремдесивир. Повишените концентрации на хлорохинов фосфат намаляват образуването на ремдесивир трифосфат в A549-hACE2, HEp-2 и нормални човешки бронхиални епителни клетки.

Въз основа на in vitro тестове ремдесивир запазва сходна антивирусна активност (промяна ≤ 1,5 пъти) срещу клинични изолати на варианти на SARS-CoV-2, съдържащи P323L субституция във вирусната полимераза, включително алфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гама (P.1) и делта (B.1.617.2), в сравнение с изолираната по-рано линия на SARS-CoV-2 (линия A) чрез ELISA тест за N протеин, както е показано в таблица 3.

Таблица 3: Антивирусна активност на ремдесивир срещу клинични изолати на варианти на SARS-CoV-2

Линия на SARS- CoV-2 Държава, в която е   първоначално идентифицира
н
Номенклатур а на СЗО Ключови субституци и Ремдесиви р
EC50 (nM)
Репликати
(n)
Кратно намаление на чувствителностт а
A САЩ 116 (6) 1,0
B.1.1.7 Обединено кралство Алфа P323L 177 (3) 1,5ᵃ
B.1.351 Южна Африка Бета P323L 117 (3) 1,0ᵃ
P.1 Бразилия Гама P323L 78 (3) 0,7ᵃ
B.1.617.2 Индия Делта P323L, G671S 46 (4) 0,4ᵃ

a      Промяна в пъти: ≤ 1,5- не е значима. При всички варианти не се наблюдава намаление на чувствителността.

Резистентност

Липсват клинични данни относно развитието на резистентност на SARS-CoV-2 към ремдесивир.

В клетъчна култура са селектирани изолати на SARS-CoV-2 с намалена чувствителност към ремдесивир. При една селекция с GS-441524, основният нуклеозид на ремдесивир, се появяват вирусни групи, експресиращи комбинации от аминокиселинни субституции във V166A, N198S, S759A, V792I, C799F и C799R във вирусната РНК-зависима РНК полимераза, което води до промяна на EC50 от 2,7 до 10,4 пъти. При индивидуално въвеждане в див тип рекомбинантен вирус чрез място-специфична мутагенеза се наблюдава 1,7- до 3,5-кратно намаление на чувствителността към ремдесивир. При втора селекция с използване на ремдесивир и изолат на SARS-CoV-2, съдържащ P323L субституция във вирусната полимераза, се появява единична аминокиселинна субституция в V166L. Рекомбинантните вируси със субституции в P323L самостоятелно или P323L+V166L в комбинация водят до промяна на чувствителността към ремдесивир съответно 1,3 и 1,5 кратно.

При определянето на профила на резистентност към ремдесивир в клетъчна култура с използване на CoV при гризачи – вирус на миши хепатит, са идентифицирани две субституции (F476L и V553L) във вирусната РНК-зависима РНК полимераза в остатъци, запазени при всички CoV, които определят 5,6 пъти намалена чувствителност към ремдесивир. Въвеждането на съответстващите субституции (F480L и V557L) в SARS-CoV водят до 6 пъти намалена чувствителност към ремдесивир в клетъчна култура и патогенеза с атенюирана SARS-CoV в модел при мишки. При индивидуално въвеждане в рекомбинантен вирус на SARS-CoV-2 на всяка от съответните субституции във F480L и V557L води до 2-кратно понижение на чувствителността към ремдесивир.

Клинична ефикасност и безопасност

Клинични изпитвания при пациенти с COVID-19

Проучване NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване оценява ремдесивир 200 mg веднъж дневно за 1 ден, последван от ремдесивир 100 mg веднъж дневно до 9 дни (за общо до 10 дни лечение, прилагано интравенозно) при хоспитализирани възрастни пациенти с COVID-19 и доказателства за засягане на долните дихателни пътища. В изпитването са включени 1 062 хоспитализирани пациенти: 159 (15%) от пациентите са с леко/умерено тежко заболяване (15% в двете терапевтични групи) и 903 (85%) от пациентите са с тежко заболяване (85% в двете терапевтични групи). Леко/умерено тежко заболяване се дефинира като SpO2 > 94% и дихателна честота < 24 вдишвания/минута без допълнителен кислород; тежко заболяване се дефинира като SpO2 ≤ 94% при дишане на стаен въздух, дихателна честота ≥ 24 вдишвания/мин. и необходимост от кислород или необходимост от механична вентилация. Общо 285 пациенти (26,8%) (n = 131 получават ремдесивир) са на механична вентилация/екстракорпорална мембранна оксигенация (Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO). Пациентите са рандомизирани 1:1, стратифицирани по тежест на заболяването при включването, да получават ремдесивир (n = 541) или плацебо (n = 521) плюс стандартни грижи.

Средна възраст на изходно ниво е 59 години и 36% от пациентите са на възраст 65 или повече години. Шестдесет и четири процента са от мъжки пол, 53% са от бялата раса, 21% са чернокожи и 13% са от азиатски произход. Най-честите съпътстващи заболявания са хипертония (51%), затлъстяване (45%) и захарен диабет тип 2 (31%); разпределението на съпътстващите заболявания е сходно между двете групи на лечение.

Приблизително 38,4% (208/541) от пациентите получават 10-дневен курс на лечение с ремдесивир.

Първичната клинична крайна точка е времето до възстановяване в рамките на 29 дни след рандомизиране, дефинирано или като изписани от болницата (със или без ограничаване на активността и със или без изисквания за кислород в домашни условия), или хоспитализирани, но без необходимост от допълнителен кислород и вече без нужда от постоянни медицински грижи. Медианата на времето до възстановяване е 10 дни в групата на ремдесивир в сравнение с 15 дни в групата на плацебо (съотношение на степен на възстановяване 1,29; [95% CI 1,12 до 1,49], p < 0,001).

Не е наблюдавана разлика във времето до възстановяване в стратата на пациентите с леко до умерено тежко заболяване при включването (n =159). Медианата на времето до възстановяване е 5 дни в групата на ремдесивир и 7 дни в тази на плацебо (съотношение на степен на възстановяване 1,10; [95% CI от 0,8 до 1,53]); шансът за подобрение по ординалната скала в групата на ремдесивир на ден 15 при сравнение с групата на плацебо е, както следва: съотношение на шансовете – 1,2; [95% CI от 0,7 до 2,2, p = 0,562].

Сред пациентите с тежко заболяване при включването (n =903) медианата на времето до възстановяване е 12 дни в групата на ремдесивир в сравнение с 19 дни в групата на плацебо (съотношение на степен на възстановяване, 1,34; [95% CI от 1,14 до 1,58]; p < 0,001); шансът за подобрение по ординалната скала в групата на ремдесивир на ден 15 в сравнение с групата на плацебо е, както следва: съотношение на шансовете – 1,6; [95% CI от 1,3 до2,0].

Като цяло, шансовете за подобрение по ординалната скала е по-висока в групата на ремдесивир на ден 15 в сравнение с групата на плацебо (съотношение на шансовете – 1,6; [95% CI от 1,3 до 1,9], p < 0,001).

29-дневната смъртност в общата популация е 11,6% за групата на ремдесивир спрямо 15,4% за групата на плацебо (коефициент на риска 0,73 [95% CI 0,52, 1,03], p = 0,07). В таблица 4 е представен post-hoc анализ на 29-дневната смъртност по ординална скала.

Таблица 4: Резултати за 29-дневната смъртност по ординална скалаa на изходното ниво – проучване NIAID ACTT-1

 

Ординален скор на изходното ниво

 

5 6
Изискващи кислород с нисък поток

Изискващи кислород с висок поток или неинвазивна механична

вентилация

Ремдесивир (N = 232)

Плацебо

(N = 203)

Ремдесивир (N = 95) Плацебо (N = 98)
29-дневна смъртност  4,1 12,8 21,8 20,6
Коефициент на рискб (95% CI)  0,30 (0,14, 0,64) 1,02 (0,54, 1,91)

a     Не е предварително определен анализ.

б     Коефициентите на риск за подгрупите на изходния ординален скор са получени чрез използване на нестратифицирани модели на Cox за пропорционалност на риска.

Проучване GS-US-540-5773 при пациенти с тежък COVID-19

Рандомизирано, открито, многоцентрово клинично изпитване (проучване 5773) при пациенти на възраст най-малко 12 години с потвърдена инфекция със SARS-CoV-2, кислородна сатурация ≤ 94% при стаен въздух и рентгенологични доказателства за пневмония сравнява 200 пациенти, получаващи ремдесивир за 5 дни, със 197 пациенти, които получават ремдесивир за 10 дни. Всички пациенти получават 200 mg ремдесивир на ден 1 и 100 mg веднъж дневно на следващите дни плюс стандартни грижи. Първичната крайна точка е клиничният статус на ден 14, оценен по 7-точкова ординална скала, варираща от изписване от болница до повишаване на нивата на доставяния кислород и поддържане чрез изкуствена вентилация, до смърт.

Шансовете за подобрение на ден 14 за пациентите, рандомизирани на 10-дневен курс с ремдесивир, в сравнение с тези, рандомизирани на 5-дневен курс, е 0,67 (съотношение на шансовете); [95% CI от 0,46 до 0,98]. В това проучване са наблюдавани статистически значими дисбаланси в изходното клинично състояние. След коригиране за междугруповите разлики на изходното ниво шансовете за подобрение на ден 14 е 0,75 (съотношение на шансовете); [95% CI от 0,51 до 1,12]. В допълнение към това, няма статистически значими разлики в степените на възстановяване или честотата на смъртност в групите на 5-дневен и 10-дневен курс след коригиране за междугруповите разлики на изходното ниво. 28-дневната смъртност поради всякакви причини е 12% спрямо 14% съответно в групите с 5- и 10-дневен курс на лечение.

Проучване GS-US-540-9012 при пациенти с потвърден COVID-19 с повишен риск от прогресия на заболяването

Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично изпитване за оценка на лечението с ремдесивир в амбулаторни условия при 562 възрастни пациенти с потвърден COVID-19 и най-малко един рисков фактор за прогресия на заболяването до тежест, налагаща хоспитализация. Рисковите фактори за прогресия на заболяването са: възраст ≥ 60 години, хронично белодробно заболяване, хипертония, сърдечносъдово или мозъчносъдово заболяване, захарен диабет, затлъстяване, имунокомпрометирано състояние, хронично бъбречно заболяване леко или умерено по степен на тежест, хронично чернодробно заболяване, настоящо раково заболяване или сърповидно-клетъчно заболяване. Ваксинираните пациенти са изключени от проучването. Изходният серологичен статус на пациентите е неизвестен.

Пациентите, лекувани с ремдесивир, получават 200 mg интравенозно в ден 1 и 100 mg веднъж дневно през следващите общо 3 дни. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1, стратифицирани са по пребиваване в специализирано заведение за грижи (да/не), възраст (< 60 спрямо ≥ 60 години) и регион (в САЩ спрямо извън САЩ) да получават ремдесивир (n = 279) или плацебо (n = 283) плюс стандартни грижи.

На изходното ниво средната възраст е 50 години (като 30% от пациентите са на възраст 60 или повече години); 52% са мъже, 80% са от бялата раса, 8% са чернокожи, 2% са от азиатски произход, 44% са от испански или латиноамерикански произход; медианата на индекса на телесната маса е 30,7 kg/m2. Най-честите съпътстващи заболявания са захарен диабет (62%), затлъстяване (56%) и хипертония (48%). Медианата (Q1, Q3) на продължителността на симптомите преди лечение е 5 (3,6) дни; медианата на вирусния товар е 6,3 log10 копия/ml на изходното ниво. Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са балансирани в рамките на групите на лечение с ремдесивир и плацебо.

Първичната крайна точка е делът на пациентите със свързана с COVID-19 хоспитализация (дефинирана като най-малко 24 часа интензивно лечение) или смъртност в рамките на 28 дни поради всякакви причини. Събития (свързана с COVID-19 хоспитализация или смъртност в рамките на 28 дни поради всякакви причини) възникват при 2 (0,7%) пациенти, лекувани с ремдесивир, в сравнение с 15 (5,3%) пациенти, рандомизирани едновременно на плацебо, което демонстрира 87% намаление на свързана с COVID-19 хоспитализация или смъртност поради всякакви причини в сравнение с плацебо (коефициент на риск 0,134 [95% CI, 0,031 до 0,586]; p = 0,0076). Намалението на абсолютния риск е 4,6% (95% CI, 1,8% до 7,5%). Не са наблюдавани смъртни случаи към ден 28.

QT интервал
Настоящите неклинични и клинични данни не предполагат риск от удължаване на QT интервала, но удължаването на QT интервала не е напълно оценено при хора.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ремдесивир в една или повече подгрупи на педиатричната популация (вж. точка 4.2 и 5.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2     Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на ремдесивир са проучени при здрави доброволци. Липсват фармакокинетични данни от пациенти с COVID-19.

Абсорбция

Фармакокинетичните свойства на ремдесивир и преобладаващия циркулиращ метаболит GS-441524 са оценени при здрави възрастни участници. След интравенозно приложение на ремдесивир по схема на прилагане при възрастни пиковата плазмена концентрация се наблюдава в края на инфузията, независимо от дозовото ниво, като тя бързо намалява след това с полуживот от приблизително 1 час. Пиковите плазмени концентрации на GS-441524 се наблюдават 1,5 до 2,0 часа след започване на 30-минутна инфузия.

Разпределение

Ремдесивир е приблизително 93% свързан с човешките плазмени протеини (ex-vivo данни), като свободната фракция варира от 6,4% до 7,4%. Свързването е независимо от концентрацията на лекарството в рамките на диапазона от 1 до 10 μM, без данни за насищане на свързването на ремдесивир. След единична доза 150 mg [14C]-ремдесивир при здрави доброволци съотношението кръв/плазма на 14C-радиоактивност е приблизително 0,68 след 15 минути от началото на инфузията, като се повишава с течение на времето, достигайки съотношение 1,0 на 5-тия час, което показва диференциално разпределение на ремдесивир и неговите метаболити в плазмата или клетъчните компоненти на кръвта.

Биотрансформация

Ремдесивир се метаболизира екстензивно до фармакологично активния аналог на нуклеозид трифосфат GS-443902 (образуван вътреклетъчно). Пътят на метаболитно активиране включва хидролиза чрез естерази, което води до образуване на междинния метаболит GS-704277. При разцепване на фосфорамидат, последвано от фосфорилиране, се образува активният метаболит – GS-443902. Дефосфорилирането на всички фосфорилирани метаболити може да доведе до образуване на нуклеозидния метаболит GS-441524, който не се рефосфорилира ефективно. Децианирането на ремдесивир и/или неговите метаболити, последвано от медиирано от роданеза преобразуване, генерира тиоцианатни аниони. Наблюдавано е, че нивата на тиоцианат, които се откриват след приложение на 100 mg и 200 mg ремдесивир, са значително под ендогенните нива в човешка плазма.

Елиминиране

След еднократна 150 mg интравенозна доза [14C]-ремдесивир средното общо възстановяване на дозата е 92%, включващо съответно приблизително 74% и 18% възстановяване в урината и фецеса. По-голямата част от дозата ремдесивир, възстановена в урината, е GS-441524 (49%), докато 10% се възстановява като ремдесивир. Тези данни сочат, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране за GS-441524. Медианата на терминалния полуживот на ремдесивир и GS-441524 е съответно приблизително 1 и 27 часа.

Други специални популации

Пол, раса и възраст
Фармакокинетичните разлики за пол, раса и възраст не са оценени.

Педиатрични пациенти
Фармакокинетиката при педиатрични пациенти не е оценена.

Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на ремдесивир и GS-441524 при бъбречно увреждане не е оценена. Ремдесивир не се елиминира непроменен в урината до някаква значителна степен, но неговият основен метаболит GS-441524 се елиминира чрез бъбреците и нивата на метаболита в плазма може теоретично да се повишат при пациентите с нарушена бъбречна функция. Помощното вещество сулфобутилбетадекс натрий се елиминира чрез бъбреците и се кумулира при пациентите с намалена бъбречна функция. Veklury не трябва да се използва при пациенти с eGFR < 30 ml/min.

Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на ремдесивир и GS-441524 при чернодробно увреждане не е оценена. Ролята на черния дроб в метаболизма на ремдесивир не е известна.

Взаимодействия
Потенциалът за взаимодействие на ремдесивир като вещество, повлияно при взаимодействие от типа лекарство-лекарство не е проучена по отношение на инхибирането на хидролизата (естерази). Рискът от клинично значимо взаимодействие не е известен.

Ремдесивир инхибира CYP3A4 in vitro (вж. точка 4.5). При физиологично значими концентрации (стационарно състояние) ремдесивир или неговите метаболити GS-441524 и GS-704277 не инхибират CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 in vitro. Ремдесивир може обаче преходно да инхибира CYP2B6, 2C8, 2C9 и 2D6 на първия ден от приложението. Клиничната значимост на това инхибиране не е проучена. Потенциалът за времево-зависимо инхибиране на CYP450 изоензимите от ремдесивир не е проучен.

Ремдесивир индуцира CYP1A2 и потенциално CYP3A4, но не и CYP2B6 in vitro (вж. точка 4.5).

In vitro данните не показват клинично значимо инхибиране на UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 или 2B7 от ремдесивир или неговите метаболити GS-441524 и GS-704277.

Ремдесивир инхибира OATP1B1 и OATP1B3 in vitro (вж. точка 4.5). Липсват данни за инхибиране на OAT1, OAT3 или OCT2 от ремдесивир.

При физиологично значими концентрации ремдесивир и неговите метаболити не инхибират Pgp и BCRP in vitro.

5.3     Предклинични данни за безопасност

Токсикология
След интравенозно приложение (бавен болус) на ремдесивир при маймуни резус и плъхове се наблюдава тежка бъбречна токсичност след кратка продължителност на лечението. При мъжки маймуни резус при дозови нива 5, 10 и 20 mg/kg/ден за 7 дни се наблюдават при всички дозови нива повишен среден уреен азот и повишен среден креатинин, бъбречна тубулна атрофия, базофилия и цилиндри, както и непредвидена смърт на едно животно при дозовото ниво 20 mg/kg/ден. При плъхове дозови нива > 3 mg/kg/ден за период до 4 седмици водят до находки, сочещи за бъбречно увреждане и/или дисфункция. Системните експозиции (AUC) на преобладаващия циркулиращ метаболит на ремдесивир (GS-441524) са 0,1 пъти (при маймуни при 5 mg/kg/ден) и 0,3 пъти (при плъхове при 3 mg/kg/ден) експозицията при хора след интравенозно приложение при препоръчителната доза при хора (recommended human dose, RHD).

Канцерогенеза
Не са провеждани дългосрочни проучвания за оценка на канцерогенния потенциал на ремдесивир.

Мутагенеза
Ремдесивир не е генотоксичен при серия от тестове, включително бактериална мутагенност, хромозомни аберации с използване на човешки лимфоцити в периферна кръв и in vivo микронуклеус тест при плъхове.

Репродуктивна токсичност
При женски плъхове е наблюдавано намаляване на corpora lutea, броя на местата на имплантиране и жизнеспособните ембриони при приложение на ремдесивир интравенозно ежедневно при системно токсична доза (10 mg/kg/ден) 14 дни преди чифтосване и по време на зачеване; експозициите на преобладаващия циркулиращ метаболит (GS-441524) са 1,3 пъти експозицията при хора при RHD. Не са наблюдавани ефекти върху женските репродуктивни функции (чифтосване, фертилитет и зачеване) при това дозово ниво.

При плъхове и зайци ремдесивир не показва нежелани ефекти върху ембриофеталното развитие, когато се прилага при бременни животни при системни експозиции (AUC) на преобладаващия циркулиращ метаболит на ремдесивир (GS-441524), които са 4 пъти експозицията при хора при RHD.

При плъхове не са наблюдавани нежелани ефекти върху пре- и постнаталното развитие при системни експозиции (AUC) на преобладаващия циркулиращ метаболит на ремдесивир (GS-441524), които са сходни с експозицията при хора при RHD.

 

6.       ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1     Списък на помощните вещества

Сулфобутилбетадекс натрий

Хлороводородна киселина (за коригиране на pH) (E507)

Натриев хидроксид (за коригиране на pH) (E524)

6.2     Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва или прилага едновременно с други лекарствени продукти в същата специално определена система, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3     Срок на годност

Неотворени флакони

3 години

Реконституиран и разреден инфузионен разтвор

Съхранявайте разредения ремдесивир инфузионен разтвор до 24 часа под 25°C или 48 часа в хладилник (2°C – 8°C).

6.4     Специални условия на съхранение

Няма специални условия на съхранение.

За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5     Вид и съдържание на опаковката

Флакон от прозрачно стъкло тип I, еластомерна запушалка и алуминиева обкатка с отчупваща се капачка.

Опаковка: 1 флакон

6.6     Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Пригответе инфузионния разтвор при асептични условия и в деня на приложението. Ремдесивир трябва да се проверява визуално за наличие на частици и промяна на цвета, когато това е възможно с оглед на контейнера и разтвора. Ако бъде забелязана някоя от тези промени, този разтвор трябва да се изхвърли и да се приготви пресен разтвор.

Ремдесивир трябва да се реконституира с 19 ml стерилна вода за инжекции и да се разреди в инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), преди да се приложи чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 до 120 минути.

Приготвяне на ремдесивир инфузионен разтвор

Разтваряне
Извадете необходимия брой флакони за еднократна употреба от мястото на съхранение. За всеки флакон:

  • Реконституирайте асептично ремдесивир прах за концентрат за инфузионен разтвор, като добавите 19 ml стерилна вода за инжекции с помощта на спринцовка с подходящ обем и размер на иглата към флакона.
    •   Изхвърлете флакона, ако няма вакуум и стерилната вода за инжекции не се изтегли във флакона.
  • Използвайте само стерилна вода за инжекции за реконституиране на ремдесивир прах.
  • Незабавно разклатете флакона за 30 секунди.
  • Оставете съдържанието във флакона в покой за 2 до 3 минути. Трябва да се получи бистър разтвор.
  • Ако съдържанието не флакона не е напълно разтворено, разклатете отново флакона за 30 секунди и оставете съдържанието в покой за 2 до 3 минути. Повтаряйте тази процедура според необходимостта, докато съдържанието на флакона се разтвори напълно.
  • Проверете флакона, за да се уверите, че запушалката е без дефекти и в разтвора няма частици.
  • Разредете незабавно след разтваряне.

Разреждане
Трябва да се обръща специално внимание за предотвратяване на случайно микробно замърсяване. Тъй като в продукта няма консервант или бактериостатично средство, трябва да се използва асептична техника при приготвянето на крайния парентерален разтвор. Препоръчва прилагане незабавно след приготвяне, когато това е възможно.

  • Като използвате таблица 5, определете обема на инжекционния разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), който да се изтегли от инфузионния сак.

Таблица 5: Указания за препоръчително разреждане – реконституиран ремдесивир прах за концентрат за инфузионен разтвор

Доза ремдесивир

Обем на натриев хлорид 9 mg/ml

(0,9%) в инфузионния сак, който да се използва

Обем, който да се изтегли и изхвърли от

инфузионния сак с

натриев хлорид 9 mg/ml

(0,9%)

Необходим обем реконституиран ремдесивир

200 mg

(2 флакона)

250 ml 40 ml 2 × 20 ml
100 ml 40 ml 2 × 20 ml

100 mg

(1 флакон)

250 ml 20 ml 20 ml
100 ml 20 ml 20 ml

ЗАБЕЛЕЖКА: 100 ml трябва да се използва само при пациенти със строга рестрикция по отношение на течностите, напр. с ОРДС или бъбречна недостатъчност.

  • Изтеглете и изхвърлете необходимия обем натриев хлорид 9 mg/ml от сака, както е посочено в таблица 5, като използвате спринцовка с подходящ обем и размер на иглата.
  • Изтеглете необходимия обем от реконституирания ремдесивир, като използвате спринцовка с подходящ обем, както е посочено в таблица 5. Изхвърлете неизползваната част, оставаща във флакона с ремдесивир.
  • Прехвърлете необходимия обем от реконституирания ремдесивир в избрания инфузионен сак.
  • Внимателно обърнете сака 20 пъти за смесване на разтвора в сака. Да не се разклаща.
  • Приготвеният разтвор е стабилен за 24 часа при стайна температура (20 °C до 25 °C) или за 48 часа в хладилник при (2 °C до 8 °C).

След завършване на инфузията промийте с поне 30 ml натриев хлорид 9 mg/ml.

Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

 

7.       ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ирландия

 

8.       НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/20/1459/002

 

9.       ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 03 Юли 2020 г.

Дата на последно подновяване: 12 Април 2022 г.

 

10.     ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

04/2022

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата
http://www.ema.europa.eu.

За повече информация относно този лекарствен продукт, моля, свържете се с Gilead Sciences.Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

ADVERSE EVENT REPORTING

This medical product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions to Gilead Sciences via email to Safety_FC@gilead.com and/or via the national reporting system to www.bda.bg

The information on this website is updated to the best of our ability but should not be used in place of official guidance.

Your personal data relating to the use of the website is recorded and can be treated by Gilead for the following purposes; understanding how the site is used by users, track and record the completion of the available resources on the site, improve and update the content and functionalities. This information will be shared with the third party service providers and will be subject to the Gilead Privacy Statement and Terms of Use.  Please contact dpo@gilead.com for any requests and/or questions you may have.

© 2022 Gilead Sciences Ireland UC.

Job code: E12-VKY-0025 | Date of Preparation:  May 2022

You are now leaving SmPC (Bulgaria)

The link you clicked on will take you to a site maintained by a third party, which is solely responsible for its content. Gilead Sciences Ireland UC does not control, influence, or endorse this site, and the opinions, claims, or comments expressed on this site should not be attributed to Gilead Sciences Ireland UC.

Click “Okay” to leave this website or “Cancel” to close this pop up and return to the previous page.