▼Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Veklury 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg remdesiviiri. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 5 mg/ml remdesiviiri lahust.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks viaal sisaldab 3 mg naatriumsulfobutüülbetadeksi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber). Valge kuni valkjas või kollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Veklury on näidustatud 2019 aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) raviks:

• täiskasvanutel ning lastel (vanuses vähemalt 4 nädalat ja kehakaaluga vähemalt 3 kg), kellel on pneumoonia tõttu vajalik lisahapnik (ravi alustamisel hapnik madala või kõrge pealevooluna või muu mitteinvasiivne ventilatsioon);
• täiskasvanutel ja lastel (kehakaaluga vähemalt 40 kg), kes ei vaja lisahapnikku, ning kellel on suurenenud risk raske COVID-19 tekkeks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Remdesiviiri tarvitavaid patsiente tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Ambulatoorselt remdesiviiri saavaid patsiente tuleb jälgida vastavalt kohalikule ravijuhendile. Kasutada tingimustes, kus on võimalik tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide, sh anafülaksia ravi.

Annustamine

Tabel 1. Soovitatav annus täiskasvanutele ja lastele

Tabel 2. Ravi kestus

Erirühmad

Eakad
Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja remdesiviiri annust kohandada(vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel ei ole remdesiviiri farmakokineetikat hinnatud. Patsiendid, kellel on eGFR ≥ 30 ml/min, on saanud remdesiviiri COVID-19 raviks ilma annust kohandamata. Remdesiviiri ei tohi kasutada patsientidel, kelle eGFR on < 30 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole remdesiviiri farmakokineetikat hinnatud. Ei ole teada, kas annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidel on asjakohane (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed
Remdesiviiri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 4 nädala ja kehakaaluga alla 3 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Immuunpuudulikkusega patsiendid
Remdesiviiri ohutust ja efektiivsust immuunpuudulikkusega patsientidel ei ole veel tõestatud. Andmed on piiratud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Intravenoosne.

Remdesiviir manustatakse intravenoosse infusioonina pärast lahustamist ja täiendavat lahjendamist.

Seda ei tohi manustada lihasesisese süstina.

Ravimpreparaadi lahustamis- ja lahjendamisjuhised vt lõik 6.6.

Tabel 3. Soovitatav infusioonikiirus manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud remdesiviiri infusioonilahuse kontsentraadi pulbrile täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg

Tabel 4. Soovitatav infusiooni kiirus manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud remdesiviiri infusioonilahuse kontsentraadi pulbrile lastel vanuses vähemalt 4 nädalat kehakaaluga vähemalt 3 kg, aga alla 40 kg

a Infusiooni kiirust võib kohandada vastavalt infundeeritavale kogumahule.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus, sealhulgas infusiooniga seotud ja anafülaktilised reaktsioonid

Remdesiviiri manustamise ajal ja pärast seda on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas infusiooniga seotud ja anafülaktilisi reaktsioone. Haigustunnuste ja sümptomite hulka võivad kuuluda hüpotensioon, hüpertensioon, tahhükardia, bradükardia, hüpoksia, palavik, hingeldus, vilistav hingamine, angioödeem, lööve, iiveldus, oksendamine, diaforees ja värisemine. Neid haigustunnuseid ja sümptomeid võib ennetada aeglasem infusioonikiirus maksimaalse infusiooniajaga kuni 120 minutit. Kliiniliselt jälgida patsiente ülitundlikkusreaktsioonide osas remdesiviiri manustamise ajal ja järel. Ambulatoorselt remdesiviiri saavaid patsiente tuleb jälgida vastavalt kohalikule ravijuhendile. Kui ilmnevad kliiniliselt olulise ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid, katkestada viivitamatult remdesiviiri manustamine ning alustada sobivat ravi.

Transaminaaside aktiivsuse tõus

Remdesiviiri kliinilistes uuringutes on täheldatud transaminaaside aktiivsuse suurenemist, sealhulgas tervetel vabatahtlikel ja COVID-19 põdevatel patsientidel. Kõigil patsientidel tuleb enne remdesiviiriga ravi alustamist kindlaks teha maksafunktsioon ja seda jälgida, kui see on kliiniliselt asjakohane. Maksakahjustusega patsientidel ei ole spetsiifilisi remdesiviiri uuringuid läbi viidud. Remdesiviiri tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada üksnes siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid.

• Ravi remdesiviiriga ei tohi alustada patsientidel, kelle alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus on ravieelselt ≥ 5 korda üle normi ülempiiri.
• Ravi remdesiviiriga tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib:
  • remdesiviiriga ravi ajal ALAT ≥ 5 korda üle normi ülempiiri. Ravi remdesiviiriga võib taasalustada, kui ALAT on < 5 korda üle normi ülempiiri. VÕI
  • ALAT-i aktiivsuse tõus koos maksapõletiku nähtude või sümptomitega või konjugeeritud bilirubiini, aluselise fosfataasi või rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR) tõus (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Neerukahjustus

Rottide ja ahvidega läbi viidud loomkatsetes täheldati tõsist neerutoksilisust (vt lõik 5.3). Selle neerutoksilisuse mehhanism ei ole täielikult teada. Selle olulisust inimestele ei saa välistada.

Enne ravi alustamist remdesiviiriga ning ravi ajal tuleb iga päev määrata eGFR kõigil patsientidel, kui see on kliiniliselt asjakohane. Remdesiviiri ei tohi kasutada patsientidel, kelle eGFR on < 30 ml/min.

Klorokviini või hüdroksüklorokviiniga koosmanustamisel võib viirusevastane toime väheneda

In vitro andmete põhjal ei soovitata remdesiviiri ja klorokviinfosfaadi või hüdroksüklorokviinsulfaadi samaaegset kasutamist, sest on näidatud klorokviini antagonistlikku toimet remdesiviiri rakusisesele metaboolsele aktivatsioonile ja viirusevastasele aktiivsusele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Immuunpuudulikkusega patsiendid:

Ei ole selge, kas kolmepäevase kestusega ravist piisab viiruse elimineerimiseks immuunpuudulikkusega patsientidel, kellel viirus levib kauem. Võimalik on resistentsuse teke. Andmete hulk on piiratud.

Abiained

Veklury sisaldab naatrium-beetadekstriin-sulfobutüüleetrit, mis eritub neerude kaudu ja akumuleerub vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Seega, Veklury’t ei tohi kasutada patsientidel, kelle eGFR on < 30 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

In vitro vaatlustel põhineva antagonismi tõttu ei ole soovitatav remdesiviiri kasutada koos klorokviinfosfaadi ega hüdroksüklorokviinsulfaadiga.

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite toime remdesiviirile
In vitro on remdesiviir plasma- ja koeesteraaside, ravimeid metaboliseeriva ensüümi CYP3A4 substraat ning orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 (OATP1B1) ja P-glükoproteiini (P-gp) transporterite substraat. GS-704277 (remdesiviiri metaboliit) on OATP1B1 ja OATP1B3 substraat.

Remdesiviiriga viidi läbi ravimite koostoime uuring. Tabelis 5 on kokkuvõtlikult esitatud uuritud ravimite farmakokineetilised toimed remdesiviirile ja metaboliitidele GS-704277 ja GS-441524.

Tabel 5. Teiste ravimite toime remdesiviirile ja metaboliitidele GS-704277 ja GS-441524

MÄRKUS: koostoimeid uuriti tervetel vabatahtlikel.

Remdesiviiri toime teistele ravimitele
In vitro on remdesiviir CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 ja OATP1B3 inhibiitor. Kuni sellekohaste kliiniliste andmete kättesaadavaks saamiseni tuleb nende ensüümide ja/või transporterite tundlike substraatide samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik. Remdesiviir indutseeris in vitro CYP1A2 ja võibolla CYP3A. Remdesiviiri koosmanustamine kitsa terapeutilise indeksiga CYP1A2 või CYP3A4 substraatidega võib põhjustada nende efektiivsuse kadu.

Deksametasoon on CYP3A4 substraat ja kuigi remdesiviir inhibeerib CYP3A4, ei ole remdesiviiril tõenäoliselt olulist mõju deksametasooni ekspositsioonile, kuna remdesiviiri kliirens on kiire pärast intravenoosset manustamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Remdesiviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele remdesiviiri peamise metaboliidi kontsentratsioonidel, mis olid ligikaudu sarnased terapeutiliste kontsentratsioonidega inimesel (vt lõik 5.3). Remdesiviiri ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliinilise seisundi tõttu on ravi vajalik.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas remdesiviir eritub rinnapiima või kas see avaldab mõju rinnaga toidetavale imikule või piima tekkele.

Loomkatsetes on rotipoegade veres tuvastatud nukleosiidi analoogmetaboliit GS-441524, kui neid on imetanud remdesiviiri saanud emasloomad. Seetõttu võib eeldada remdesiviiri ja/või metaboliitide eritumist lakteerivate loomade piima.

Arvestades viiruse ülekandumise võimalikkust SARS-CoV-2-negatiivsetele vastsündinutele ning ravimi kõrvaltoimeid rinnaga toidetavatele vastsündinutele, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi remdesiviiriga, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Remdesiviiri toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Isastel rottidel ei mõjutanud ravi remdesiviiriga paaritumist ega viljakust. Emastel rottidel täheldati samas viljakuse langust (vt lõik 5.3). Asjakohasus inimeste jaoks ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Remdesiviir eeldatavalt ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tervetel vabatahtlikel kõige sagedasema kõrvaltoimena transaminaaside aktiivsuse tõus (14%). COVID-19 patsientidel on kõige sagedasem kõrvaltoime iiveldus (4%).

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabeli kujul

Tabelis 6 toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedusi määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 6.       Kõrvaltoimete koondtabel

*Teatatud turuletulekujärgselt, tavaliselt normaliseerunud 4 päeva jooksul pärast viimast remdesiviiri manustamist ilma täiendava sekkumiseta

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse tõus
Remdesiviiri saanud tervetel vabatahtlikel oli ALAT-i, aspartaat-aminotransferaasi (ASAT) või mõlema aktiivsuse tõusu raskusaste 1 (10%) või 2 (4%). COVID-19 patsientide osalusega randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus (NIAID ACTT-1) ilmnes igal raskusastmel (≥ 1,25 × normi ülempiir (upper limit of normal, ULN) laboratoorsete näitude kõrvalekalletena ASAT-i tõusu ja ALAT-i tõusu vastavalt 33% ja 32% patsientidest, kes said remdesiviiri, ent 44% ja 43% patsientidest, kes said platseebot. ≥3. astme (≥ 5,0 × ULN) laboratoorsete näitude kõrvalekalletena esines ASAT-i tõusu ja ALAT-i tõusu vastavalt 6% ja 3% patsientidest, kes said remdesiviiri, ja 8% ja 6% patsientidest, kes said platseebot. Randomiseeritud, avatud, mitmekeskuselises kliinilises uuringus (uuring GS-US-540-5773) haiglaravil patsientidega, kellel oli raskekujuline COVID-19 ja kes said remdesiviiri 5 (n = 200) või 10 (n = 197) päeva, esines remdesiviiri saanud patsientide seas mis tahes astme laboratoorsete näitude kõrvalekalletena ASAT-i tõus ja ALAT-i tõus vastavalt 40%-l ja 42%-l patsientidest. Samas esinesid ≥ 3. astme laboratoorsete näitude kõrvalekalletena ASAT-i tõus ja ALAT-i tõus 7%-l remdesiviiri saanud patsientidest. Randomiseeritud, avatud, mitmekeskuselises kliinilises uuringus (uuring GS-US-540-5774) haiglaravil patsientidega, kellel oli mõõduka raskusega COVID-19 ja kes said remdesiviiri 5 (n = 191) või 10 (n = 193) päeva võrreldes standardse raviga (n = 200), esines remdesiviiri saanud patsientide seas mis tahes astme laboratoorsete näitude kõrvalekalletena ASAT-i tõus ja ALAT-i tõus vastavalt 32%-l ja 33%-l patsientidest ning standardravil olnud patsientidel vastavalt 33%-l ja 39%-l. Samas esinesid ≥ 3. astme laboratoorsete näitude kõrvalekalletena ASAT-i tõus ja ALAT-i tõus remdesiviiri saanud patsientide seas vastavalt 2%-l ja 3%-l patsientidest ning standardravil olnud patsientidel vastavalt 6%-l ja 8%-l.

Pikenenud protrombiiniaeg
Kliinilises uuringus COVID-19 patsientidega (NIAID ACTT-1) oli pikenenud protrombiiniaja ehk INR-i esinemus (peamiselt astmed 1…2) remdesiviiri saanud uuritavatel suurem kui platseebot saanud uuritavatel, kahe rühma vahel ei täheldatud erinevusi verejooksude esinemuses. Protrombiiniaega tuleb remdesiviiri andes jälgida nagu on kliiniliselt asjakohane. Uuringus GS-US-540-9012 oli protrombiiniaja või INR-i suurenemise esinemissagedus remdesiviiriga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes sarnane.

Lapsed
Remdesiviiri ohutushinnang 4 nädala vanustel ja vanematel COVID-19-ga lastel kehakaaluga vähemalt 3 kg põhineb II/III faasi avatud kliinilise uuringu (GS-US-540-5823) andmetel, kuhu kaasati 53 patsienti, keda raviti remdesiviiriga (vt lõik 5.1). Täheldatud kõrvaltoimed vastasid remdesiviiri kliinilistes uuringutes täiskasvanutel täheldatutele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada.

Ravimiamet

Koduleht: www.ravimiamet.ee

4.9 Üleannustamine

Remdesiviiri üleannustamise ravi peab hõlmama üldisi toetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ning patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Remdesiviiri üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, ATC kood: J05AB16

Toimemehhanism

Remdesiviir on adenosiini nukleotiidi eelravim, mis metaboliseerub peremeesrakkudes, moodustades farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi nukleosiid trifosfaat. Remdesiviir trifosfaat toimib adenosiintrifosfaadi (ATP) analoogina ning konkureerib loodusliku ATP substraadiga, kui SARS-CoV-2 RNA-sõltuv RNA polümeraas neid tekkivatesse RNA ahelatesse lülitab. See põhjustab viiruse RNA paljunemisel ahela terminatsiooni viivitust. Lisamehhanismina võib remdesiviirtrifosfaat takistada ka viiruse RNA sünteesi pärast selle kaasamist viiruse RNA matriitsi, põhjuseks replikatsiooni terminatsioonisignaali eiramine (ingl read-through) viiruse polümeraasi poolt, mis võib esineda kõrgemate nukleotiidikontsentratsioonide juures. Kui remdesiviiri nukleotiid lisatakse viiruse RNA matriitsi, häirib see edasist looduslike nukleotiidide kaasamise tõhusust ja takistab seega viiruse RNA sünteesi.

Viirusvastane toime

Remdesiviir näitas in vitro primaarsetes inimese hingamisteede epiteelirakkudes aktiivsust SARS-CoV-2 kliinilise isolaadi vastu, kusjuures 50% efektiivne kontsentratsioon (EC₅₀) oli 48-tunnise ravi järel 9,9 nM. Remdesiviir takistas SARS-CoV-2 replikatsiooni inimese kopsuepiteeli püsirakuliinides Calu-3 ja A549-hACE2, EC₅₀ väärtustega 280 nM pärast 72-tunnist ravi ja 115 nM pärast 48-tunnist ravi. Remdesiviiri EC₅₀ väärtused SARS-CoV-2 vastu Vero-rakkudes olid 137 nM 24 h ning 750 nM 48 h pärast ravi.

Klorokviinfosfaat vähendas remdesiviiri viirusevastast aktiivsust annusest sõltuval viisil, kui neid kahte ravimit inkubeeriti kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides HEp-2 rakkudega, mida oli nakatatud respiratoorse süntsütiaalviirusega (RSV). Remdesiviiri kõrgemaid EC₅₀ väärtusi tuvastati klorokviinfosfaadi suuremate kontsentratsioonide korral. Klorokviinfosfaadi suurenevad kontsentratsioonid vähendasid remdesiviirtrifosfaadi moodustumist inimese bronhide A549-hACE2, HEp-2 ja normaalsetes epiteelirakkudes.

In vitro testide põhjal säilitas remdesiviir sarnase viirusvastase aktiivsuse (< 2,5-kordne muutus) SARS-CoV-2 kliiniliste isolaatide suhtes, mis sisaldavad P323L asendust viiruspolümeraasis, sealhulgas alfa (B.1.1.7), beeta (B.1.351), gamma (P.1), epsiloni (B.1.429), kapa (B.1.617.1), lambda (C.37), ioota (B.1.526) ja dzeeta (P.2) variante, võrreldes varasema SARS-CoV-2 tüve (A tüvi) isolaatidega. Delta (B.1.617.2) ja omikroni (B.1.1.529, BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 ja BA.5) variantide kliiniliste isolaatide suhtes püsis remdesiviiril samuti viirusvastane aktiivsus (< 0,7-kordne muutus) võrreldes A tüve SARS-CoV-2 isolaatidega. Remdesiviiri viirusvastane aktiivsus SARS-CoV-2 variantide suhtes on esitatud tabelis 7.

Tabel 7:      Remdesiviiri viirusvastane toime SARS-CoV-2 variantide kliiniliste isolaatide suhtes

a Tundlikkuse vähenemine < 2,5 ei ole oluline. Ühegi variandi tundlikkus ei ole vähenenud.

Resistentsus

Rakukultuuris
Rakukultuurist selekteeriti SARS-CoV-2 isolaadid, mille tundlikkus remdesiviiri suhtes oli vähenenud. Ühel ravimiga GS-441524 selektsioonil, mis on remdesiviiri nukleosiidi lähteaine, tekkisid viiruste kogumid, mis ekspresseerisid aminohappe asenduste kombinatsioone viiruse RNA-st sõltuvas RNA-polümeraasi mutatsioonides V166A, N198S, S759A, V792I, C799F ja C799R, tekitades EC50 2,7, kuni 10,4-kordset tundlikkuse vähenemist. Kui need viidi kohtspetsiifilise mutageneesi teel ükshaaval metsikut tüüpi rekombinantsesse viirusesse, täheldati 1,7- kuni 3,5-kordset tundlikkuse vähenemist remdesiviiri suhtes. Teises remdesiviiriga selektsioonis, milles kasutati SARS-CoV-2 isolaati, mis sisaldas viiruspolümeraasi P323L asendust, tekkis üks aminohappe asendus V166L. Rekombinantsete viiruste korral, millel oli ainult P323L asendus või P323L+V166L kombinatsioon, muutus remdesiviirile vastuvõtlikkus vastavalt 1,3- ja 1,5-kordselt.

Hiire hepatiidiviirusel põhinevat näriliste koroonaviiruse mudelsüsteemi kasutades tuvastati rakukultuuris remdesiviiri resistentsuse profileerimisel viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis kahes aminohappe asendust (F476L ja V553L), mis asusid koroonaviiruste konserveerunud piirkondades ja mis põhjustasid 5,6-kordselt vähenenud tundlikkuse remdesiviirile. Vastavate asenduste (F480L ja V557L) sisseviimine SARS-CoV-idesse andis tulemuseks 6-kordselt vähenenud tundlikkuse remdesiviirile rakukultuuris ning pidurdas SARS-CoV patogeneesi hiire mudelis. SARS-CoV-2 rekombinantsesse viirusesse vastavate asenduste F480L ja V557L ükshaaval sisseviimisel vähendasid mõlemad remdesiviiri suhtes tundlikkust kahekordselt.

Kliinilistes uuringutes
Uuringus NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) 61 patsiendil, kelle kohta olid saadaval ravieelsed ja ravi alustamise järgsed sekveneerimisandmed, oli viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis asenduste tekkimise sagedus Veklury’ga ravitud patsientidel sarnane sagedusega nagu platseebot saanud patsientidel. Kahel Veklury’ga ravitud patsiendil täheldati viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis asendusi, mis olid varem tuvastatud resistentsuse valiku katsetes (V792I või C799F) ja mida seostati remdesiviiri suhtes esineva tundlikkuse vähese muutusega kordades (≤ 3,4-kordne). Muid asendusi RNA-sõltuvas RNA polümeraasis Veklury’ga ravitud patsientidel seoses resistentsusega remdesiviiri suhtes ei täheldatud.

Uuringus GS-US-540-5773 täheldati remdesiviiriga ravitud 19 patsiendist, kelle kohta olid saadaval ravieelsed ja ravi alustamise järgsed sekveneerimisandmed, neljal patsiendil asendusi viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis (nsp12). Asendused T76I, A526V, A554V ja C697F ei olnud seotud resistentsusega remdesiviiri suhtes (tundlikkuse ≤ 1,45-kordne muutus). Asenduse E665K mõju tundlikkusele remdesiviiri suhtes ei saanud replikatsiooni puudumise tõttu kindlaks määrata.

Uuringus GS-US-540-9012 oli 244 patsiendil, kelle kohta olid saadaval ravieelsed ja ravi alustamise järgsed sekveneerimisandmed, viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis asenduste tekkimise sagedus Veklury’ga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidega. Ühel Veklury’ga ravitud patsiendil tekkis viiruse RNA-sõltuvas RNA polümeraasis (A376V) asendus, mida seostati remdesiviiri suhtes esineva tundlikkuse (12,6-kordse) muutusega in vitro. Muid asendusi RNA-sõltuvas RNA polümeraasis ega replikatsiooni- ja transkriptsioonikompleksi teistes valkudes Veklury’ga ravitud patsientidel seoses resistentsusega remdesiviiri suhtes ei täheldatud.

Uuringus GS-US-540-5823 täheldati patsientide seas, kelle kohta olid olemas ravieelsed ja algtaseme järgsed sekveneerimisandmed, ühel patsiendil 23-st remdesiviiriga ravitud patsiendist asendusi viiruse RNA-st sõltuvas RNA polümeraasis (A656P ja G670V). Täheldatud asendusi ei ole seostatud remdesiviirivastase resistentsusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud COVID-19 patsientidel

Uuring NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)
Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus said haiglaravil täiskasvanud patsiendid, kellel oli COVID-19 koos tõendatud alumiste hingamisteede haaratusega 200 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas 1 päeva jooksul, millele järgnes 100 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas kuni 9 päeva jooksul (kokku 10 päeva intravenoosset ravi). Uuringusse kaasati 1062 haiglaravil patsienti: 159 (15%) patsienti kerge/mõõduka haigusega (15% mõlemas ravirühmas) ja 903 (85%) patsienti raske haigusega (85% mõlemas ravirühmas). Kerge/keskmine haigus määratleti kui SpO2 > 94% ja hingamiskiirus < 24 hingetõmmet minutis ilma lisahapnikuta; raske haigus määratleti kui SpO2 toaõhus ≤ 94% või hingamiskiirus ≥ 24 hingetõmmet/min ning lisahapnik või mehaanilise hingamisabi vajadus. Kokku said mehaanilist hingamisabi / kehavälist membraanoksügenatsiooni (Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO-d) 285 patsienti (26,8%) (n=131 said remdesiviiri). Patsiendid randomiseeriti suhtega 1: 1 vastavalt haiguse raskusastmele, saamaks remdesiviiri (n = 541) või platseebot (n = 521), millele lisandus standardravi.

Keskmine vanus ravi algul oli 59 aastat ja 36% patsientidest olid 65-aastased või vanemad. Kuuskümmend neli protsenti oli mehi, 53% valgeid, 21% mustanahalisi ja 13% aasialasi. Kõige sagedamad kaasnevad haigused olid hüpertensioon (51%), rasvumine (45%) ja II tüüpi suhkurtõbi (31%); kaasuvate haiguste jaotus oli kahes ravirühmas sarnane.

Ligikaudu 38,4% (208/541) patsientidest sai 10-päevase ravikuuri remdesiviiriga.

Esmane kliiniline tulemusnäitaja oli aeg taastumiseni 29 päeva jooksul pärast randomiseerimist, mida määratleti kas haiglast väljakirjutamisena (koos või ilma aktiivsuse piiranguteta ja koos või ilma koduse hapnikuvajaduseta) või haiglaravil olemisena, aga ilma lisahapniku vajaduseta ja edasist meditsiinilist ravi mittevajavana. Taastumise mediaanaeg oli 10 päeva remdesiviiri rühmas ja 15 päeva platseeborühmas (taastumise esinemissageduse suhtarv 1,29; [95% CI: 1,12…1,49], p < 0,001).

Haiglassevõtu hetkel kerge/keskmise haigusega rühmas (n=159) taastumisaeg ei erinenud. Mediaanaeg taastumiseni oli remdesiviiri rühmas 5 päeva ja platseebo rühmas 7 päeva (taastumise esinemissageduse suhtarv 1,10 [95% CI 0,8 kuni 1,53]); järjestusskaalal oli paranemise šanss remdesiviiri rühmas 12. päeval platseeborühmaga võrreldes järgmine: šansside suhe 1,6 [95% CI 0,7 kuni 1,3, p = 0,562].

Haiglassevõtu hetkel raske haigusega patsientide seas (n=903) oli mediaanaeg taastumiseni remdesiviiri rühmas 12 päeva ning platseebo rühmas 19 päeva (taastumise esinemissageduse suhtarv 1,34; [95% CI 1,14 kuni 1,58]; p < 0,001); järjestusskaalal oli paranemise šanss remdesiviiri rühmas 15. päeval platseeborühmaga võrreldes järgmine: šansside suhe 1,6 [95% CI 1,3 kuni 2,0].

Üldiselt olid paranemise šansid järjestusskaalal 15. päeval remdesiviirirühmas kõrgemad kui platseeborühmas (šansside suhe 1,6; [95% CI 1,3 kuni 1,9], p < 0,001).

Kogu populatsioonil oli 29 päeva suremus remdesiviiri rühmas 11,6% ja platseeborühmas 15,4% (riskitiheduste suhe 0,73; [95% CI 0,52…1,03]; p = 0,07). 29 päeva suremuse järelanalüüs järjestusskaala järgi on esitatud tabelis 8.

Tabel 8. 29 päeva suremuse tulemused järjestusskaala^a järgi algtasemel – uuring NIAID ACTT-1

a Ei ole eelnevalt määratletud analüüs.

b Riskitiheduste suhted algtaseme järjestusskaala skoori alarühmades on saadud mittestratifitseeritud Coxi proportsionaalsete riskide mudelitest.

Uuring GS-US-540-5773 raske COVID-19-ga patsientidel
Randomiseeritud, avatud mitmekeskuseline kliiniline uuring (uuring 5773) patsientidega, kes olid vähemalt 12 aastat vanad ja kellel oli kinnitatud SARS-CoV-2 infektsioon, hapnikusaturatsioon toaõhus ≤ 94% ja radioloogilised tõendid pneumoonia kohta ja kus võrreldi 200 patsienti, kes said remdesiviiri 5 päeva, 197 patsiendiga, kes said remdesiviiri 10 päeva. Kõik patsiendid said 200 mg remdesiviidi 1. päeval ja edasistel päevadel 100 mg üks kord ööpäevas, lisaks standardne ravi. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline seisund 14. päeval, mida hinnati 7-punktisel järjestusskaalal, mis ulatus haiglast väljakirjutamisest kuni senisest suurema hapnikravi ja hingamisabi ja surmani.

10-päevasele remdesiviiri kuurile juhuslikustatud patsientide taastumise esinemissageduse suhe 14. päeval oli 5-päevasele kuurile juhuslikustatud patsientidega võrreldes 0,67 (šansside suhe); [95% CI 0,46 kuni 0,98]. Selles uuringus täheldati statistiliselt olulisi tasakaalutusi ravieelses kliinilises olekus. Pärast rühmadevaheliste ravieelsete erinevustega kohandamist oli taastumise esinemissageduse suhtarv 14. päeval 0,75 [šansside suhe]; [95% CI 0,51 kuni 1,12]. Lisaks ei esinenud 5- ja 10-päevase kuuri rühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi pärast ravieelsete erinevustega kohandamist. 28-päevane igal põhjusel suremus oli 5- ja 10-päevases rühmas vastavalt 12% ja 14%.

Uuring GS-US-540-9012 kinnitatud COVID-19 haigusega patsientidel, kellel on suurenenud risk haiguse progresseerumiseks
Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring, et hinnata ravi remdesiviiriga ambulatoorselt 562-l patsiendil, sh 8 noorukil (12-aastased ja vanemad ning kehakaaluga vähemalt 40 kg), kellel oli kinnitatud COVID-19 haigus ja vähemalt üks riskifaktor haiguse progresseerumiseks hospitaliseerimiseni. Haiguse progresseerumise riskifaktorid olid: vanus ≥ 60 aastat, krooniline kopsuhaigus, hüpertensioon, kardiovaskulaarne või tserebrovaskulaarne haigus, suhkurtõbi, rasvumine, immuunpuudulikkus, krooniline kerge või mõõduka raskusega neeruhaigus, krooniline maksahaigus, praegu esinev vähktõbi või sirprakuline aneemia. Vaktsineeritud patsiente uuringusse ei kaasatud.

Remdesiviiriga ravitud patsiendid said 200 mg 1. päeval ja 100 mg üks kord ööpäevas järgnevatel päevadel, kokku 3 päeva intravenoosselt manustatavat ravi. Patsiendid randomiseeriti 1:1, stratifitseerituna spetsiaalses hooldusasutuses elamise (jah/ei), vanuse (< 60 vs. ≥ 60 aastat) ja piirkonna (USA vs. väljaspool USA-d) järgi, et saada lisaks tavapärasele ravile remdesiviiri (n=279) või platseebot (n=283).

Uuringu alguses oli keskmine vanus 50 aastat (30% patsientidest oli 60-aastased või vanemad); 52% olid mehed, 80% olid valged, 8% mustanahalised, 2% olid asiaadid, 44% olid hispaanlased või latiinod; kehamassiindeksi mediaan oli 30,7 kg/m2. Kõige sagedasemad kaasuvad haigused olid suhkurtõbi (62%), rasvumine (56%) ja hüpertensioon (48%). Sümptomite kestuse mediaan (Q1, Q3) oli enne ravi 5 (3,6) päeva; mediaanne viiruskoormus oli ravieelselt 6,3 log10 koopiat/ml. Ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse tunnused olid remdesiviiri- ja platseeborühma vahel sarnased. Valikuliste biomarkeri proovide uurimusliku järelanalüüsi kohaselt olid 14,8% patsientidest ravieelselt seropositiivsed ja 37,7% seronegatiivsed (47,5% ei andnud valikuliste biomarkeri proovide võtmiseks nõusolekut).

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel oli COVID-19-ga seotud hospitaliseerimine (määratletud kui vähemalt 24 tundi kestnud akuutne ravi) või ükskõik millisel põhjusel suremus 28 päeva jooksul. Sündmused (COVID-19-ga seotud hospitaliseerimine või suremus 28 päeva jooksul) esinesid 2-l (0,7%) remdesiviiriga ravitud patsiendil võrreldes 15 (5,3%) samaaegselt platseebot saama randomiseeritud patsiendiga, mis näitab, et COVID-19-ga seotud hospitaliseerimine või suremus vähenes 87% võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe 0,134 [95% CI, 0,031 kuni 0,586]; p=0,0076). Absoluutse riski vähenemine oli 4,6% (95% CI, 1,8% kuni 7,5%). 28. päeval ei täheldatud ühtegi surmajuhtumit. Kuus hospitaliseerimise juhtu 17-st olid teadaoleva ravieelse seroloogilise staatusega patsientidel (seropositiivseid: remdesiviiri rühmas n = 0 ja platseeborühmas n = 2; seronegatiivseid: remdesiviiri rühmas n = 2 ja platseeborühmas n = 2). 11 hospitaliseerimise juhtu 17-st olid platseeborühmas teadmata ravieelse seroloogilise staatusega patsientidel ja remdesiviiri rühmas neid ei olnud. Teadaoleva seroloogilise staatusega patsientide väikese arvu ja juhtude vähese üldarvu tõttu ei saanud seroloogilise staatuse järgi stratifitseeritud alarühmades efektiivsuse kohta järeldusi teha.

QT
Praegused mittekliinilised ja kliinilised andmed ei viita QT pikenemise riskile, kuid QT pikenemist ei ole inimestel üksikasjalikult hinnatud.

Lapsed

Uuring GS-US-540-5823 on ühe ravirühmaga avatud uuring, milles hinnati remdesiviiri farmakokineetikat ja ohutust COVID-19-ga lastel vanuses vähemalt 28 päeva, kehakaaluga vähemalt 3 kg (n = 53). Efektiivsuse tulemusnäitajad olid teisesed ja neid analüüsiti kirjeldavalt, seetõttu tulebnende tõlgendamisel olla ettevaatlik. Uuring veel kestab.

Patsiendid kehakaaluga ≥ 40 kg said 1. päeval 200 mg remdesiviiri ja edasistel päevadel 100 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas (s.t täiskasvanu annuse); patsiendid kehakaaluga ≥ 3 kg kuni < 40 kg said 1. päeval remdesiviiri 5 mg/kg ja edasistel päevadel remdesiviiri 2,5 mg/kg üks kord ööpäevas. Mediaanne remdesiviiri kasutamise kestus (vahemik) oli 5 (1; 10) päeva.

Ravieelsel tasemel oli mediaanne vanus 7 aastat (vahemik: 0,1 kuni 17 aastat); 57% olid naissoost, kehakaalu mediaan oli 24,6 kg (vahemik: 4 kg kuni 192 kg). Kokku 19 patsienti (37%) olid ülekaalulised (KMI vanuse järgi ≥ 95. protsentiil); 1., 2., 3., 4. ja 8. kohordis vastavalt 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) ja 4 (80%). Invasiivsel juhitaval hingamisel oli kokku 12 patsienti (23%) (7-punktilisel nummerdatud skaalal 2 punkti), 18 (34%) olid mitteinvasiivsel hingamisel või said tugeva vooluga hapnikku (skoor 3); 10 (19%) said nõrga vooluga hapnikku (skoor 4); ja 13 (25%) olid ravieelselt ruumiõhul (skoor 5). Sümptomite üldine mediaanne (Q1, Q3) kestus ja haiglaravi kestus enne esimest remdesiviiri annust oli vastavalt 5 (3; 7) päeva ning 1 (1; 3) päeva.

Kogu uuringupopulatsiooni kliinilise seisundi mediaanne (Q1, Q3) muutus ravieelse tasemega võrreldes (hinnatuna 7-punktilisel nummerdatud skaalal, mis ulatus surmast [skoor 1] haiglast väljakirjutamiseni [skoor 7]), oli +2,0 (1,0; 4,0) punkti 10. päevaks. Patsientidest, kelle ravieelne skoor nummerdatud skaalal oli ≤ 5 punkti, paranes 10. päevaks kliiniline seisund ≥ 2 punkti võrra 75,0%-l 39/52); mediaanne (Q1, Q3) aeg paranemiseni oli 7 (5; 16) päeva. Üldiselt kirjutati 10. päeval haiglast välja 60% patsientidest. Enamik patsiente, 92% (49/53), sai peale remdesiviiri COVID-19 raviks vähemalt üht samaaegset ravimit, sealhulgas immunomodulaatoreid ja põletikuvastaseid ravimeid. Uuringu vältel suri kolm patsienti.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada remdesiviiriga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõigud 4.2 ja 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Remdesiviiri farmakokineetilisi omadusi on uuritud tervetel vabatahtlikel ja COVID-19-ga patsientidel.

Imendumine

Remdesiviiri ja selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi GS-441524 farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanud isikutel. Pärast remdesiviiri intravenoosset manustamist täiskasvanutele vastavalt annustamisskeemile, täheldati suurimat plasmakontsentratsiooni infusiooni lõpus annusetasemest olenemata, ning seejärel vähenes see kiiresti poolestusajaga ligikaudu 1 tund. GS-441524 suurimaid plasmakontsentratsioone täheldati vastavalt 1,5 kuni 2,0 tundi pärast 30-minutilise infusiooni algust.

Jaotumine

Remdesiviir seondub ligikaudu 93% ulatuses inimese plasmavalkudega (ex vivo andmed), vaba fraktsiooni määr on 6,4% kuni 7,4%. Seondumine ei sõltu ravimi kontsentratsioonist vahemikus 1 kuni 10 μM, remdesiviiri seondumise saturatsiooni kohta tõendeid ei ole. Pärast üht 150 mg [¹⁴C]- remdesiviiri annust oli tervetel katseisikutel ¹⁴C radioaktiivsuse vere-plasma osakaal 15 minuti jooksul alates infusiooni algusest umbes 0,68; see tõusis aja jooksul ja jõudis 5 tunni pärast 1,0-ni, osutades remdesiviiri ja selle metaboliitide diferentseeritud jaotumisele plasmas ja vere rakulistes komponentides.

Biotransformatsioon

Remdesiviir metaboliseerub laialdaselt farmakoloogiliselt aktiivseks nukleosiidi analoogi trifosfaadiks GS-443902 (moodustub rakusiseselt). Metaboolne aktiveerumistee hõlmab hüdrolüüsi esteraaside toimel, mis viib vahemetaboliidi GS-704277 moodustumiseni. Maksas toimub
esteraaside karboksüülesteraas 1 ja katepsiin A vahendusel vastavalt 80% ja 10% remdesiviiri metabolismist. Fosforamidaadi lõhestamisele järgneb fosforülatsioon, mis moodustab aktiivse trifosfaadi GS-443902. Kõigi fosforüülitud metaboliitide defosforülatsioon võib põhjustada nukleosiidi metaboliidi GS-441524 moodustumise, mis ise tõhusalt ei refosforüleeru. Remdesiviiri ja/või selle metaboliitide detsüaneerimine, millele järgneb rodaneesi poolt vahendatud konverteerimine, annab tulemuseks tiotsüanaadi aniooni. Tiotsüanaadi tasemed, mis tuvastati pärast 100 mg ja 200 mg remdesiviiri manustamist, jäid oluliselt alla endogeense taseme inimese plasmas.

Eritumine

Pärast üht 150 mg i.v. [¹⁴C]-remdesiviiri annust oli annuse täielik saagis 92%, millest ligikaudu 74% leidus uriinist ja 18% väljaheitest. Enamik uriinist saadud remdesiviirist moodustas GS-441524 (49%), 10% remdesiviir. Need andmed osutavad, et GS-441524 eritub peamiselt neerude kaudu. Remdesiviiri ja GS-441524 mediaansed terminaalsed poolestusajad olid vastavalt ligikaudu 1 ja 27 tundi.

Remdesiviiri ja metaboliitide farmakokineetika COVID-19-ga täiskasvanutel

Remdesiviiri ja metaboliitide farmakokineetilised andmed COVID-19-ga täiskasvanutel on esitatud tabelis 9.

Tabel 9. Remdesiviiri ja metaboliitide (GS-441524 ja GS-704277) korduvate annuste farmakokineetika parameetrid^a pärast 100 mg remdesiviiri i.v. manustamist COVID-19-ga täiskasvanutele

ND = Mitteavastatav (24 tundi pärast annuse manustamist)
a. Populatsiooni farmakokineetika hinnangulised parameetrid remdesiviiri 30-minutilise i.v. infusiooni korral 3 päeva jooksul (uuring GS-US-540-9012, n = 147).
b. Hinnangulised geomeetrilised keskmised

Muud eripopulatsioonid

Sugu, rass ja vanus
Populatsiooni farmakokineetika analüüsiga hinnati soost, rassist ja vanusest tulenevate erinevuste mõju remdesiviiri ekspositsioonidele. Sugu ja rass ei mõjutanud remdesiviiri ja selle metaboliitide (GS-704277 ja GS-441524) farmakokineetikat. Haiglaravil olevatel COVID-19-ga patsientidel vanuses ≥ 60 aastat suurenesid metaboliidi GS-441524 farmakokineetilised ekspositsioonid veidi, kuid annuse kohandamine neil patsientidel ei olnud vajalik.

Lapsed
Remdesiviiri ja selle ainevahetuslike metaboliitide populatsiooni farmakokineetika mudeleid (GS-704277 ja GS-441524), mis loodi terveid uuritavaid ning COVID-19-ga täiskasvanud patsiente ja lapsi hõlmavate uuringute koondandmete põhjal, kasutati farmakokineetilise ekspositsiooni ennustamiseks 50 lapsel vanuses ≥ 28 päeva kuni < 18 aastat, kehakaaluga ≥ 3 kg (uuring GS-US-540-5823) (tabel 10). Nende patsientide geomeetriliselt keskmised ekspositsioonid (AUC_tau, C_max ja C_tau) olid manustatud annuste korral kõrgemad remdesiviiri puhul (44% kuni 147%), uuringus GS-441524 (–21% kuni 25%) ja GS-704277 (7% kuni 91%) võrrelduna ekspositsioonidega haiglaravil olevatel COVID-19-ga täiskasvanud patsientidel. Seda suurenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks.

Tabel 10. Hinnangulised farmakokineetilised parameetrida remdesiviiri tasakaaluseisundi korral plasmas uuringutes GS-441524 ja GS-704277 haiglaravil olevatel COVID-19-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel

a Farmakokineetika parameetreid modelleeriti PopPK mudeliga 0,5 tundi kestnud remdesiviiri infusioonidega.
b Hinnangulised geomeetrilised keskmised.
Haiglaravil lapsed on uuringust GS-US-540-5823; patsientidele manustati 1. päeval 200 mg ja seejärel edasistel päevadel 100 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas (1. ja 8. kohort) või 1. päeval 5 mg/kg ja seejärel edasistel päevadel 2,5 mg/kg remdesiviiri üks kord ööpäevas (2. kuni 4. kohort) ravi kestusega kokku 10 päeva.
Haiglaravil täiskasvanud patseindid on uuringust CO-US-540-5844 (III faasi randomiseeritud uuring remdesiviiri ohutuse ja viirusvastase aktiivsuse hindamiseks raske COVID-19-ga patsientidel); patsientidele manustati 1. päeval 200 mg remdesiviiri ja seejärel edasistel päevadel 100 mg remdesiviiri üks kord ööpäevas (ravi kestusega kokku 10 päeva).

Neerukahjustus

Remdesiviiri ja GS-441524 farmakokineetikat neerukahjustuse korral ei ole hinnatud. Remdesiviir muutumatul kujul ei eritu olulisel määral uriiniga, kuid selle peamine metaboliit GS-441524 eritub renaalselt ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib teoreetiliselt tõusta metaboliitide sisaldus plasmas. Abiaine naatrium-beetadekstriin-sulfobutüüleeter eritub neerude kaudu ning akumuleerib vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Veklury’t ei tohi kasutada patsientidel, kelle eGFR on < 30 ml/min.

Maksakahjustus
Remdesiviiri ja GS-441524 farmakokineetikat maksakahjustuse korral ei ole hinnatud. Maksa roll remdesiviiri metabolismis ei ole teada.

Haiglaravi
COVID-19-st põhjustatud raske kopsupõletikuga haiglaravil olevatel patsientidel olid remdesiviiri farmakokineetilised ekspositsioonid üldjuhul samas vahemikus haiglaravi mittesaavate patsientide ekspositsioonidega. Metaboliitide GS-704277 ja GS-441524 sisaldused olid veidi suurenenud.

Koostoimed
Remdesiviir inhibeeris CYP3A4 in vitro (vt lõik 4.5). Füsioloogiliselt olulistes kontsentratsioonides (püsiseisundis) ei inhibeerinud remdesiviir ega selle metaboliidid GS-441524 ja GS-704277 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ega 2D6. Remdesiviir ei ole ajast sõltuv CYP450 ensüümide inhibiitor in vitro.

Remdesiviir indutseeris in vitro CYP1A2 ja võibolla CYP3A4, aga mitte CYP2B6 (vt lõik 4.5)

In vitro andmed ei näita UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ega 2B7 kliiniliselt olulist pärssimist remdesiviiri või selle metaboliitide GS-441524 ja GS-704277 poolt. Remdesiviir inhibeeris UGT1A1 in vitro, kuid mitte selle metaboliidid.

GS-441524 ja GS-704277 puhul oli UGT1A3 ainus ensüüm, mille metabolism oli tuvastatav.

Remdesiviir inhibeeris OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 ja OATP1B3 in vitro (vt lõik 4.5). Füsioloogiliselt olulistes kontsentratsioonides ei pärssinud remdesiviir ja selle metaboliidid P-gp-d ja BCRP-d in vitro.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia
Pärast remdesiviiri intravenoosset manustamist (aeglane boolus) reesusahvidele ja rottidele ilmnes pärast lühikest raviperioodi raske neerutoksilisus. Isastel reesusahvidel annustega 5, 10 ja 20 mg/kg ööpäevas 7 päeva jooksul tekkis kõigi annustega keskmise uurealämmastiku tõus ja keskmise kreatiniinitaseme tõus, neerutorukeste atroofia, basofiilia ja silindrid, ning ühe looma ettenägematu surm annuse 20 mg/kg/ööpäevas korral. Rottidel andsid annused > 3 mg/kg ööpäevas kuni 4 nädala jooksul tulemuseks leiud, mis osutasid neerukahjustusele ja/või düsfunktsioonile. Remdesiviiri peamise tsirkuleeriva metaboliidi (GS-441524) süsteemsed ekspositsioonid (AUC) olid intravenoossel manustamisel inimesele soovitatava annuse (recommended human dose, RHD) juures inimese ekspositsiooniga võrreldes 0,1-kordsed (ahvidel 5 mg/kg ööpäevas) ja 0,3-kordsed (rottidel 3 mg/kg ööpäevas).

Kantserogenees
Pikaajalisi loomkatseid remdesiviiri võimaliku kantserogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud.

Mutagenees
Remdesiviir ei olnud genotoksiline analüüsipaneelis, mis hõlmas bakteriaalset mutageensust, kromosoomihälbeid inimese perifeerse vere lümfotsüüte kasutades ning roti mikrotuumade analüüsi in vivo.

Reproduktiivtoksilisus
Kui remdesiviiri manustati igapäevaselt süsteemses toksilises annuses (10 mg/kg ööpäevas) intravenoosselt emastele rottidele 14 päeva enne paaritumist ja viljastumise ajal, täheldati kollaskeha vähenemist, pesastumise vähenemist ning elujõuliste embrüote arvu vähenemist; peamise tsirkuleeriva metaboliidi (GS-441524) ekspositsioon vastas 1,3-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile RHD juures. Selle annuse korral ei olnud mingit mõju emaste reproduktiivsusele (paaritumine, viljakus ja viljastamine).

Rottidel ja küülikutel ei näidanud remdesiviir negatiivseid toimeid embrüo ja loote arengule, kui tiinetele loomadele manustatud remdesiviiri peamise tsirkuleeriva metaboliidi (GS-441524) süsteemnesaadavus (AUC) vastas kuni 4-kordsele süsteemsele saadavusele inimestel RHD juures.

Rottidel ei esinenud pre- ja postnataalsele arengule kahjulikku toimet, kui remdesiviiri peamise ringleva metaboliidi (GS-441524) süsteemne ekspositsioon (AUC) oli sarnane RHD korral esineva ekspositsiooniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumsulfobutüülbetadeks

Soolhape (pH reguleerimiseks) (E507)

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E524)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega manustada samaaegselt koos teiste ravimitega sama infusioonisüsteemi kaudu, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

4 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud infusioonilahus

Lahjendatud remdesiviiri infusioonilahust võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril alla 25 °C või kuni 48 tundi külmkapis (2 °C…8 °C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitamise eritingimused puuduvad.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, elastomeerist sulgur ja eemaldatava kattega alumiiniumümbris.

Pakendi suurus: 1 viaal

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Valmistage infusioonilahus aseptilistes tingimustes, manustamiseks ettenähtud päeval. Remdesiviiri tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste sisalduse ja värvimuutuste osas, kui lahus ja pakend seda võimaldavad. Kui täheldate ühte neist muutustest, tuleb lahus hävitada ning valmistada ette värske lahus.

Remdesiviir tuleb muuta manustamiskõlblikuks 19 ml steriilse süsteveega ning lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses, enne kui seda manustatakse intravenoosse infusioonina 30 kuni 120 minuti jooksul.

Remdesiviiri infusioonilahuse ettevalmistamine

Manustamiskõlblikuks muutmine
Võtke vajalik arv ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaale hoidlast välja. Iga viaali puhul:

• Muutke remdesiviiri infusioonilahuse kontsentraadi pulber aseptilistes tingimustes manustamiskõlblikuks, lisades igasse viaali sobivas suuruses süstla ja nõela abil 19 ml steriilset süstevett.
  • Kui vaakum ei ole piisav, et tõmmata steriilset süstevett viaali, hävitage viaal.
• Kasutage remdesiviiri pulbri manustamiskõlblikuks muutmiseks üksnes steriilset süstevett.
• Seejärel raputage viaali kohe 30 sekundit.
• Laske viaali sisul 2 kuni 3 minutit seista. Tulemuseks peab olema läbipaistev lahus.
• Kui pulber ei ole täielikult lahustunud, raputage viaali uuesti 30 sekundit ja laske viaali sisul 2 kuni 3 minutit seista. Korrake seda protseduuri seni, kuni pulber on täielikult lahustunud.
• Kontrollige viaali, et konteiner ja sulgur oleksid defektideta ning lahuses ei oleks nähtavaid osakesi.
• Lahjendage lahus kohe pärast lahustamist.

Lahjendamine

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb olla hoolikas. Kuna ravim ei sisalda säilitusaineid ega konservante, siis tuleb parenteraalse infusioonilahuse ettevalmistamisel järgida aseptika nõudeid. Kui võimalik, siis on soovitav manustada alati kohe pärast ettevalmistamist.

Täiskasvanud patsiendid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 40 kg)

• • Määrake 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi kogus vastavalt tabelile 11, et saada infusioonikotist võetava süstelahuse kogus.

Tabel 11.      Soovituslikud lahjendusjuhised. Manustamiskõlblikuks muudetud remdesiviiri infusioonilahuse kontsentraadi pulber

MÄRKUS. 100 ml on ette nähtud raske vedelikupiiranguga, nt. ARDS-i või neerupuudulikkusega, patsientidele.

• • • Võtke kotist sobivas suuruses süstla ja nõelaga välja ja visake ära tabelis 11 esitatud nõutav kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml lahust.
    • Võtke sobivas suuruses süstla ja nõela abil välja tabelis 11 esitatud nõutav kogus remdesiviiri. Hävitage remdesiviiri viaali alles jäänud kasutamata kogus.
  • • Viige nõutav kogus remdesiviiri valitud infusioonikotti.
    • Keerake kotti õrnalt 20 korda tagurpidi, et kotis sisalduvat lahust segada. Ärge raputage.
    • Saadud lahus on stabiilne kuni 24 tundi toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C) või kuni 48 tundi külmkapis (2 °C kuni 8 °C).

Lapsed (vanuses vähemalt 4 nädalat ja kehakaaluga 3 kg kuni alla 40 kg)

• • • Lahjendage 100 mg/20 ml (5 mg/ml) remdesiviiri kontsentraati veelgi, et saada fikseeritud kontsentratsioon 1,25 mg/ml, kasutades 0,9% naatriumkloriidi.
    • 1,25 mg/ml remdesiviiri infusioonilahuse vajalik kogu infusioonimaht arvutatakse lapse kehakaalu põhise annustamisskeemi järgi, milles küllastusannus on 5 mg/kg ja iga säilitusannus 2,5 mg/kg.
    • Lastele annustamisel tuleb kasutada väikeseid 0,9% naatriumkloriidi infusioonikotte (nt 25, 50 või 100 ml) või sobiva suurusega süstlaid. Soovitatav annus manustatakse intravenoosse infusiooni teel annusest sõltuvas mahus, et saada remdesiviiri sihtkontsentratsioon 1,25 mg/ml.
    • < 50 ml mahtude manustamiseks võib kasutada süstalt.

Pärast infusiooni loputage infusioonisüsteemi vähemalt 30 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml lahusega.

Kasutuselt kõrvaldamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1459/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. juuli 2020 

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2023

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.