▼Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.       A GYÓGYSZER NEVE

Veklury 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2.       MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg remdesivirt tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 5 mg/ml remdesivirt tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok

3 g nátrium szulfobutiléter-béta-ciklodextrint tartalmaz injekciós üvegenként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.       GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz) Fehér vagy törtfehér vagy sárga színű por.

4.       KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1     Terápiás javallatok

A Veklury a 2019-es koronavírus-betegségben (COVID-19) szenvedő

• olyan felnőttek, gyermekek és serdülők (legalább 4 hetes kortól, legalább 3 kg-os testtömeg esetén) kezelésére javallott, akik kiegészítő oxigénkezelést (alacsony vagy magas áramlású oxigén vagy más nem invazív lélegeztetés a kezelés elején) igénylő tüdőgyulladásban szenvednek.
• olyan felnőttek, gyermekek és serdülők (legalább 40 kg-os testtömeg esetén) kezelésére javallott, akik nem igényelnek kiegészítő oxigénkezelést, és akiknél fennáll a COVID-19 súlyos formájának kialakulásához vezető progresszió fokozott kockázata (lásd 5.1 pont).

4.2     Adagolás és alkalmazás

A betegeket monitorozni kell a remdesivir-kezelés alatt (lásd 4.4 pont).

Az ambuláns ellátás keretében remdesivirrel kezelt betegeket a helyi szakmai gyakorlat szerint monitorozni kell. Olyan körülmények között alkalmazandó, amelyben lehetséges a súlyos túlérzékenységi reakciók, többek közt az anaphylaxia kezelése.

Adagolás

1. táblázat: Javasolt adagolás felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél

2. táblázat: A kezelés időtartama

Különleges betegcsoportok

Idősek
A 65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a remdesivir dózismódosítására (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás
A remdesivir farmakokinetikai tulajdonságait vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték. Azok a betegek, akik eGFR-szintje >30 ml/perc, dózismódosítás nélkül kapták a remdesivirt a COVID-19 kezelésére. A remdesivir nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik eGFR-szintje <30 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás
A remdesivir farmakokinetikai tulajdonságait májkárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték. Nem ismert, hogy megfelelő-e az adagolás módosítása májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők
A remdesivir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb és 3 kg alatti testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Immunkompromittált betegek
A remdesivir biztonságosságát és hatásosságát immunkompromittált betegek esetében nem igazolták. Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

A remdesivir feloldásra és további hígítás után intravénás infúzióban történő beadásra szolgál. Nem szabad intramuscularis (im.) injekcióban beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

3. táblázat: Ajánlott infúziós sebesség – a feloldott és hígított remdesivir por infúziós oldathoz való koncentrátum esetében, felnőtteknél és legalább 40 kg-os testtömegű gyermekeknél és serdülőknél

4. táblázat: Ajánlott infúziós sebesség – a feloldott és hígított remdesivir por infúziós oldathoz való koncentrátum esetében, legalább 4 hetes, legalább 3 kg testtömegű, de 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél

a Az infúzió sebességét az infúzió teljes térfogata alapján korrigálni lehet.

4.3     Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4     Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység, beleértve az infúzióval kapcsolatos és anafilaxiás reakciókat

Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az infúzióval összefüggő és anafilaxiás reakciókat figyeltek meg a remdesivir beadásakor és azt követően. A tünetek között szerepelhet hypotensio, hypertensio,, tachycardia, bradycardia, hypoxia, láz, légszomj, zihálás, angiooedema, kiütés, hányinger, hányás, diaphoresis és reszketés. Kisebb infúziós sebesség, legfeljebb 120 percig tartó infúziós idő tekinthető úgy, hogy potenciálisan megakadályozza ezeket a jeleket és tüneteket. A betegeket a remdesivir alkalmazása alatt és azt követően klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a túlérzékenységi reakciók tekintetében. Az ambuláns ellátás keretében remdesivirt kapó betegeket az alkalmazást követően a helyi szakmai gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha klinikailag szignifikáns túlérzékenységi reakció jelei és tünetei fordulnak elő, azonnal hagyja abba a remdesivir alkalmazását és kezdjen megfelelő kezelést.

A transzaminázszint emelkedése

A transzaminázszint emelkedését figyelték meg a remdesivir klinikai vizsgálataiban, beleértve egészséges önkénteseket és COVID-19-ben szenvedő betegeket is. A májfunkciót minden betegnél meg kell határozni a remdesivir elindítása előtt, és a kezelés alatt klinikai szempontból megfelelő megfigyelést kell végezni. A májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat a remdesivirrel. A remdesivir kizárólag akkor használható májkárosodásban szenvedő betegeknél, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges kockázatot.

• A remdesivir-kezelést nem szabad megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási glutamát-piruvát transzamináz- (GPT vagy ALAT) szint legalább 5-szöröse a normál érték felső határának
• A remdesivir-kezelést meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél:
  • a remdesivir-kezelés ideje alatt a GPT-szint legalább 5-szöröse a normál érték felső határának. A remdesivir-kezelés újraindítható, amikor a GPT-szint legfeljebb 5-szöröse a normál érték felső határának. VAGY
  • a GPT-szint emelkedése figyelhető meg, amelyhez májgyulladásra vagy a konjugált bilirubinszint, az alkalikusfoszfatáz-szint vagy a nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) emelkedésére utaló jelek vagy tünetek társulnak (lásd 4.8 és 5.2 pontok).

Vesekárosodás

A patkányokkal és a majmokkal végzett állatkísérletekben súlyos vesetoxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont) A vesetoxicitás mechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Jelentősége az emberekre nézve nem zárható ki.

A remdesivir-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés ideje alatt minden betegnél klinikailag megfelelő módon meg kell határozni az eGFR-értéket. A remdesivir nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik eGFR-szintje <30 ml/perc.

A csökkent antivirális aktivitás kockázata, ha klorokinnel vagy hidroxiklorokinnel együtt adják be

A remdesivir és klorokin-foszfát vagy hidroxiklorokin-szulfát együttes alkalmazása nem javasolt in vitro adatok alapján, amelyek a klorokin antagonista hatását mutatják a remdesivir intracelluláris metabolikus aktivációjára és antivirális aktivitására (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Immunkompromittált betegek:

Nem egyértelmű, hogy a háromnapos kezelési időtartam elegendő-e a vírus kiürüléséhez immunkompromittált betegek esetén, akiknél elhúzódó vírusürítés fordul elő. Fennáll a rezisztencia kialakulásának esetleges kockázata. Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Segédanyagok

A Veklury nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin segédanyagot tartalmaz, amely a vesén keresztül ürül, és felhalmozódik a károsodott vesefunkciójú betegek szervezetében, ami kedvezőtlenül befolyásolhatja a vesefunkciót. Ezért a Veklury nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik eGFR-szintje <30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

4.5     Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Az in vitro megfigyelt antagonizmus miatt a remdesivir klorokin-foszfáttal vagy hidroxiklorokin-szulfáttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatásai a remdesivirre
In vitro a remdesivir a plazmában és a szövetekben lévő észterázok, a CYP3A4 gyógyszer-metabolizáló enzim, valamint a szerves anion transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1) és a P-glikoprotein (P-gp) transzporterek szubsztrátja. A GS-704277 (a remdesivir egyik metabolitja) az OATP1B1- és az OATP1B3-enzim szubsztrátja.

A remdesivirrel gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot végeztek. A vizsgált gyógyszereknek a remdesivirre, valamint a GS-704277- és GS-441524-metabolitjára kifejtett farmakokinetikai hatásait az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: Egyéb gyógyszerek hatása a remdesivirre, valamint GS-704277- és GS-441524-metabolitjára

MEGJEGYZÉS: A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat egészséges önkénteseken végezték.

A remdesivir hatása más gyógyszerekre
In vitro a remdesivir a CYP3A4, az UGT1A1, a MATE1, az OAT3, az OCT1, az OATP1B1 és az OATP1B3 inhibitora. A vonatkozó klinikai adatok rendelkezésre állásáig ezen enzimek és/vagy transzporterek szenzitív szubsztrátjainak a remdesivirrel egyidejűleg történő alkalmazását illetően elővigyázatossággal kell eljárni. A remdesivir indukálta a CYP1A2-t és potenciálisan a CYP3A-t in vitro. A remdesivir és a keskeny terápiás indexű CYP1A2 vagy CYP3A4 szubsztrátok együttes alkalmazása hatásosságuk csökkenéséhez vezethet.

A dexametazon a CYP3A4 szubsztrátja, és noha a remdesivir gátolja a CYP3A4-et, mivel a remdesivir az intravénás alkalmazás után gyorsan eliminálódik, a remdesivir valószínűleg nincs jelentős hatással a dexametazon expozícióra.

4.6     Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A remdesivir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi kimenetel) áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásra a reproduktív toxicitás szempontjából a remdesivir fő metabolitjának a humán terápiás expozíciókkal körülbelül azonos expozíciós szintjeinél (lásd 5.3 pont). A remdesivir csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a nők klinikai állapota megköveteli az azzal történő kezelést.

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a remdesivir kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve nem ismertek az anyatejjel táplált csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásai.

Állatkísérletekben a GS-441524 nukleozidanalóg metabolitot kimutatták a remdesivirrel kezelt patkányanyák szoptatott kölykeinek vérében. Ezért feltételezhető, hogy a remdesivir és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a szoptató állatok tejébe.

A vírus SARS-CoV-2-negatív csecsemőkre való átvitelének lehetősége és a szoptatott csecsemőknél a gyógyszer okozta mellékhatások miatt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét a nő szempontjából.

Termékenység

A remdesivir termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek humán adatok. Hím patkányoknál a remdesivir-kezelés nem befolyásolta a párosodást vagy a termékenységet. Nőstény patkányoknál azonban a termékenység károsodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Az emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.

4.7     A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A remdesivir várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8     Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A transzaminázok szintjének emelkedése a leggyakoribb (14%) mellékhatás egészséges önkénteseknél. A leggyakoribb mellékhatás a COVID-19-fertőzésben szenvedő betegeknél a hányinger (4%) volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 6. táblázatban szereplő mellékhatások az alábbiakban szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100– < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10000–< 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

6. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

*A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás, általában az utolsó remdesivir-adag beadást követő 4 napon belül normalizálódik, beavatkozás nélkül.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A transzaminázok szintjének emelkedése
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban 1. fokozatú (10%) vagy 2. fokozatú (4%) volt a GPT, a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) vagy mindkettő emelkedése azoknál a betegeknél, akik remdesivirt kaptak. Egy COVID-19-betegekkel végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (NIAID ACTT 1) az aminotranszferázok szintjének – többek közt a GPT-szint, a GOT-szint vagy mindkettő – emelkedését tapasztalták: bármilyen fokban (≥ 1,25×a normálérték felső határának [ULN] megfelelően) megnövekedett GOT-szint a remdesivirt kapó betegek 33%-ánál, megnövekedett GPT-szint 32%-nál fordult elő, szemben a placebót kapó betegek 44%-ával, illetve 43%-ával. Hármas vagy nagyobb fokozatú (≥5,0×ULN) szintnövekedés a GOT esetében a remdesivirben részesülő betegek 6%-ánál, a GPT esetében 3%-nál fordult elő, szemben a placebót kapó betegek 8%-ával, illetve 6%-ával. Egy randomizált, nyílt, multicentrikus klinikai vizsgálatban (GS-US-540–5773 vizsgálat) COVID-19-ben szenvedő, súlyos állapotú kórházi betegeknél, akik 5 (n=200) vagy 10 napig (n=197) remdesivirt kaptak, bármilyen fokozatú emelkedett GOT-értékek a remdesivirt kapó betegek 40%-ánál, emelkedett GPT-értékek 42%-nál fordultak elő. Az emelkedett GOT- és az emelkedett GPT-szintek ≥3 fokozatú laboratóriumi rendellenességei egyaránt a remdesivir-kezelésben részesülő betegek 7%-ánál fordultak elő. Egy randomizált, nyílt, multicentrikus klinikai vizsgálatban (GS-US-540-5774 vizsgálat) COVID-19-ben szenvedő, közepesen súlyos állapotú kórházi betegeknél, akik 5 (n=191) vagy 10 napig (n=193) remdesivirt kaptak, összehasonlítva a szokásos kezelést kapó betegekkel (n=200), bármilyen fokozatú emelkedett GOT-érték a remdesivirt kapó betegek 32%-ánál, emelkedett GPT-érték 33%-nál, míg a szokásos kezelést kapó betegek 33% és 39%-ánál fordul elő. Az emelkedett GOT- és az emelkedett GPT- szintek ≥3 fokozatú laboratóriumi rendellenességei a remdesivir-kezelésben részesülő betegek rendre 2%-ánál és 3%-ánál fordultak elő, míg a szokásos kezelést kapóknál rendre 6%-nál, illetve 8%-nál.

A protrombinidő megnyúlása
Egy klinikai vizsgálatban (NIAID ACTT-1) COVID-19-ben szenvedő betegek körében a megnyúlt protrombinidő vagy INR (túlnyomórészt 1-2. fokozat) előfordulása magasabb volt a remdesivirt kapó alanyoknál, mint a placebóval, a vérzéses események előfordulása tekintetében nem volt különbség a két csoport között. A protrombinidőt a remdesivir alkalmazása során klinikailag indokolt esetben monitorozni kell.

A GS-US-540-9012 vizsgálatban a megemelkedett protrombinidő vagy INR incidenciája hasonló volt a remdesivirrel és a placebóval.

Gyermekek és serdülők
A remdesivir biztonságosságának értékelése a COVID-19-fertőzésben szenvedő 4 hetes vagy annál idősebb, legalább 3 kg-os testtömegű gyermekek esetében egy II/III. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat adatain alapul (GS-US-540-5823 vizsgálat), amelybe 53, remdesivirrel kezelt beteget vontak be (lásd 5.1 pont). A megfigyelt mellékhatások megegyeztek a remdesivir felnőttekkel végzett klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokkal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére:

Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet Postafiók 450
H-1372 Budapest
Honlap: www.ogyei.gov.hu

4.9     Túladagolás

A remdesivir túladagolása esetén általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni, ideértve a vitális paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését is. A remdesivir túladagolása esetén nincs specifikus antidotum.

5.       FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1     Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antivirális szerek, közvetlen hatású antivirális szerek, egyéb antivirális szerek, ATC kód: J05AB16

Hatásmechanizmus

A remdesivir egy adenozin-nukleotid-előanyag, amely a gazdasejtekben farmakológiai szempontból aktív nukleozid-trifoszfát-metabolittá alakul át. A remdesivir-trifoszfát az adenozin-trifoszfát (ATP) analógjaként viselkedik, és a természetes ATP-szubsztráttal verseng a SARS-CoV-2 RNS-függő RNS-polimeráza által a naszcens RNS-láncba történő beépítésért, ami az RNS-lánc késleltetett megszakítását eredményezi a vírus-RNS replikációja során. További mechanizmusként a remdesivir- trifoszfát a vírus RNS-szintézisét oly módon is gátolhatja, hogy beépül a vírus-RNS-templátba a víruspolimeráz továbbolvasási (read-through) hibájának eredményeként, ami magasabb nukleotid-koncentráció jelenlétében előfordulhat. Ha a remdesivir-nukleotid jelen van a vírus-RNS-templátban, a természetes komplementernukleotid beépülésének hatékonysága leromlik, ezáltal gátolja a virális RNS szintézisét.

Vírusellenes hatás

A remdesivir in vitro hatékony volt a SARS-CoV-2 egy klinikai izolátuma ellen a primér humán légúti epiteliális sejtekben 9,9 nM-os 50%-os hatásos koncentrációval (EC50) 48 óra kezelés után. A remdesivir gátolta a SARS-CoV-2 replikációját a Calu-3 és az A549-hACE2 folyamatos humán tüdőhámsejtvonalakban, 72 órás kezelés után 280 nM, illetve 48 órás kezelés után 115 nM EC50-értékekkel. A remdesivir SARS-CoV-2-vel szembeni EC50-értéke Vero sejtekben 137 nM volt 24 órával, illetve 750 nM volt 48 órával a kezelést követően.

A remdesivir antivirális hatását dózisfüggő módon antagonizálta a klorokin-foszfát, amikor a két gyógyszert klinikai szempontból releváns koncentrációban együtt inkubálták légzőszervi szinciciális vírussal (RSV) fertőzött HEp-2 sejtekben. Magasabb remdesivir-EC50-értékeket a klorokin-foszfát növekvő koncentrációja mellett figyeltek meg. A klorokin-foszfát növekvő koncentrációja csökkentette a remdesivir-trifoszfát képződését az A549-hACE2, a HEp-2 és a normál humán hörgőhámsejtekben.

In vitro tesztelés alapján a remdesivir hasonló vírusellenes hatást őrzött meg (≤2,5-szeres változás) a víruspolimerázban P323L-szubsztitúciót tartalmazó SARS-CoV-2-variánsok klinikai izolátumaival, többek közt az Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Epsilon (B.1.429), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), Iota (B.1.526) és Zeta (P.2) variánsokkal szemben, összehasonlítva a SARS-CoV-2 korábbi nemzetségének (A nemzetség) izolátumaival. A Delta (B.1.617.2) és Omicron (B.1.1.529, BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 és BA.5) variánsai klinikai izolátumaival szemben a remdesivir szintén megőrizte vírusellenes hatását (<0,7-szeres változás), összehasonlítva a SARS-CoV-2 A nemzetsége izolátumaival. A remdesivir SARS-CoV-2 variánsokkal szembeni vírusellenes hatását a 7. táblázat mutatja be.

7.  táblázat: A remdesivir vírusellenes hatása a SARS-CoV-2 variánsok klinikai izolátumaival szemben

a     A változás mértéke: ≤2,5 – nem szignifikáns. Egyik variáns sem mutat csökkenést az érzékenységben.

Rezisztencia

Sejttenyészetben 
A remdesivirrel szemben csökkent érzékenységű SARS-CoV-2-izolátumokat szelektáltak sejttenyészetben. A remdesivir alapnukleozidjával, a GS-441524-gyel végzett szelekció során olyan víruskészletek jelentek meg, amelyek a vírus RNS-függő RNS-polimerázában a V166A, N198S, S759A, V792I, C799F és C799R pozíciókban lévő aminosav-szubsztitúciók kombinációit expresszálták, és ami az EC50 2,7-szeres, legfeljebb 10,4-es változását eredményezte. Amikor a helyspecifikus mutagenezis során egyenként vezették be vad típusú rekombináns vírusba, azt figyelték meg, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,28-0,59-ad részére csökkent. A remdesivirrel végzett második szelekcióban, amelyet olyan SARS-CoV-2 izolátummal végeztek, amely a vírus polimerázában P323L-szubsztitúciót tartalmazott, egyetlen aminosav-szubsztitúció jelent meg a V166L pozícióban. A csak a P323L-nél szubsztitúciókat tartalmazó rekombináns vírusoknál 1,3-szeres, a P323L+V166L-nél szubsztitúciókat mutató rekombináns vírusoknál 1,5-szeres változást tapasztaltak a remdesivirrel szembeni érzékenységben.

A remdesivir rezisztenciaprofiljának – rágcsáló-CoV (egér-hepatitisvírus) segítségével – sejttenyészetben történő meghatározása két szubsztitúciót (F476L és V553L) azonosított a vírus RNS-függő RNS-polimerázában, a CoV-okban konzervált reziduumokon, amelyek azt eredményezték, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,18-ad részére csökkent. A megfelelő (F480L és V557L) szubsztitúcióknak a SARS-CoV-ba történő bevezetésével összefüggésben a remdesivir érzékenysége sejttenyészetben hatodrészére csökkent, és a SARS-CoV patogenezise is mérséklődött egérmodellben. Amikor egyenként vezették be SARS-CoV-2 rekombináns vírusba, a F480L- és V557L-szubsztitúciók egyaránt azt okozták, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység felére csökkent.

Klinikai vizsgálatokban 

A NIAID ACTT-1 vizsgálatban (CO-US-540-5776), 61 betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, a fellépő szubsztitúciók aránya a vírus RNS-függő RNS-polimerázában hasonló volt a Veklury- és placebocsoportban. A Veklury-csoportban 2 betegnél azonosítottak szubsztitúciót az RNS-függő RNS-polimerázban korábban, a rezisztencia- szelekciós kísérletek során (V792I vagy C799F), de ezekben az esetekben a remdesivirrel szembeni érzékenység csökkenése alacsony mértékű (legfeljebb 0,29-ad részére) volt. A Veklury-val kezelt betegeknél az RNS-függő RNS-polimerázban más olyan szubsztitúciót nem figyeltek meg, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna.

A GS-US-540-5773 vizsgálatban 19, remdesivirrel kezelt beteg közül, akiknél rendelkezésre álltak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, négy betegnél figyeltek meg szubsztitúciót a vírus RNS-függő RNS-polimerázában (nsp12). A T76I-, A526V-, A554V- és C697F-szubsztitúciók nem társultak a remdesivirrel szembeni rezisztenciával (az érzékenység legfeljebb 0,69-ad részére csökkent). Az E665K-szubsztitúció remdesivirrel szembeni érzékenységre gyakorolt hatása a replikáció hiánya miatt nem volt meghatározható.

A GS-US-540-9012 vizsgálatban 244 betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, a fellépő szubsztitúciók aránya a vírus RNS-függő RNS- polimerázában hasonló volt a Veklury- és placebocsoportban. A Veklury-csoportban egy betegnél lépett fel szubsztitúció az RNS-függő RNS-polimerázban (A376V), mely in vitro azzal társult, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,08-ad részére csökkent. A Veklury-val kezelt betegeknél az RNS-függő RNS-polimerázban vagy a replikációs-transzkripciós komplex más fehérjéiben nem figyeltek meg más olyan szubsztitúciót, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna.

A GS-US-540-5823 vizsgálatban azoknál a betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, 23, remdesivirrel kezelt beteg közül egynél figyeltek meg szubsztitúciót a vírus RNS-függő RNS-polimerázában (A656P és G670V). Nem figyeltek meg olyan szubsztitúciót, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

COVID-19-fertőzésben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok

NIAID ACTT 1 vizsgálat (CO-US-540-5776)
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat értékelte az 1. napon egyszer adott 200 mg remdesivir, majd legfeljebb 9 napon keresztül napi egyszeri 100 mg remdesivirrel történő kezelést (összesen 10 napos intravénás kezelést) azoknál a COVID-19-fertőzésben szenvedő hospitalizált felnőtteknél, akiknél az alsó légutak érintettségét figyelték meg. A vizsgálatba 1062 hospitalizált beteget vontak be. 159 beteg (15%) a betegség enyhe/közepesen súlyos formájában (15% mindkét kezelési csoportban) szenvedett és  903 beteg (85%) a betegség súlyos formájában (85% mindkét kezelési csoportban) szenvedett. Az enyhe/közepesen súlyos betegség SpO2 > 94% környezeti levegőn vagy percenkénti <24 légzést elérő légzésszám alapján és kiegészítő oxigén vagy gépi lélegeztető támogatás igénye nélkül meghatározva, a súlyos betegség SpO2 ≤ 94% környezeti levegőn ≥24 légzést elérő légzésszám alapján és oxigén vagy gépi légzéstámogatás igényével meghatározva. Összesen 285 beteg (26,8%) (n=131 kapott remdesivirt) kapott gépi lélegeztetést / extrakorporális membránoxigenizációt (ECMO). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, valamint a betegség bevonáskor meghatározott súlyossága alapján stratifikálták, és a standard kezelés mellett remdesivir-kezelést (n=541) vagy placebót (n=521) kaptak.

Kiinduláskor az átlagéletkor 59 év volt, és a betegek 36%-a 65 évesnél idősebb volt. A betegek 64%-a férfi, 53%-a fehér bőrű, 21%-a fekete bőrű, 13%-a ázsiai volt. A leggyakoribb társbetegségek a következők voltak: hypertonia (51%), obesitas (45%) és 2-es típusú diabetes mellitus (31%); a társbetegségek megoszlása hasonló volt a két kezelési csoportban.

A betegek kb. 38,4%-a (208/541) részesült 10 napos kezelési rendben remdesivirrel.

Az elsődleges klinikai végpont a felépülésig eltelt idő volt a randomizációtól számított 29 napon belül. A felépülést úgy határozták meg, mint a kórházból való elbocsátás tényét (tevékenységi korlátozottsággal vagy korlátozottság nélkül és otthoni oxigénellátási igénnyel vagy a nélkül) vagy olyan hospitalizált beteget, aki már nem igényel kiegészítő oxigénkezelést és folyamatos orvosi ellátást. A felépülésig eltelt medián idő a remdesivir-csoportban 10 nap, míg a placebocsoportban 15 nap volt (a felépülési sebesség aránya: 1,29; [95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 1,12–1,49], p<0,001).

Nem volt különbség a gyógyulásig eltelt időben a bevonáskor enyhe/közepesen súlyos betegségben szenvedő betegek körében (n=159). A gyógyulásig eltelt idő mediánja 5 nap volt a remdesivir- és 7 nap a placebocsoportban (gyógyulási arány 1,10; [95%-os CI 0,8–1,53]); a javulás esélye az ordinális skálán a remdesivir csoportban a 15. napon a placebocsoporttal összehasonlítva a következő volt: esélyhányados, 1,2; [95%-os CI 0,7–2,2, p=0,562].

A bevonáskor súlyos betegségben szenvedő betegek (n=903) körében a gyógyulás medián ideje 12 nap volt a remdesivir-csoportban, szemben a placebocsoport 19 napjával (gyógyulási sebesség aránya 1,34; [95%-os CI 1,14–1,58]; p< 0,001); az ordinális skálán a javulás esélye a remdesivir-csoportban a 15. napon a placebocsoporthoz képest a következő volt: esélyhányados 1,6; [95%-os CI 1,3–2,0].

Összességében az ordinális skálán a javulás esélye magasabb volt a remdesivir-csoportban a 15. napon a placebocsoporthoz képest (esélyhányados 1,6; [95%-os CI 1,3-1,9], p <0,001).

A teljes populációt tekintve a 29 napos mortalitás a remdesivir-csoportban 11,6% volt, míg a placebocsoportban 15,4% (relatív hazárd: 0,73; [95%-os CI 0,52–1,03]; p=0,07). A 29 napos mortalitás ordinális skálával történő post hoc elemzését a 8. táblázatban közöljük.

8. táblázat: 29 napos mortalitási kimenetelek ordinális skálával^a a kiinduláskor – NIAID ACTT-1 vizsgálat

a Nem előre meghatározott elemzés

b A kiindulási ordinális pontszámok alcsoportjainak relatív hazárdjai nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modellből származnak.

A GS-US-540-5773-as vizsgálat COVID-19 súlyos formájában szenvedő betegeknél
Igazolt SARS-CoV-2-fertőzéssel, szobalevegőn ≤94%-os oxigénszaturációval és a tüdőgyulladás radiológiai bizonyítékával rendelkező, legalább 12 éves betegek körében végzett randomizált, nyílt, multicentrikus klinikai vizsgálatban (5773-as vizsgálat) 200, remdesivirt 5 napig kapó beteget hasonlítottak össze 197, remdesivirt 10 napig kapó beteggel. Minden beteg 200 mg remdesivirt kapott az 1. napon és napi egyszer 100 mg-ot a következő napokon, valamint a szokásos kezelést. Az elsődleges végpont a 14. napi klinikai állapot volt, amelyet egy 7 pontos ordinális skálán értékeltek a kórházi elbocsátástól az oxigén- és légzéstámogatás növekvő szintjén át a halálig.

A 14. napon a javulás esélye a véletlen besorolással a 10 napos remdesivir-kúrát kapó csoportba sorolt betegeknél az 5 napos kúrát kapó csoportba randomizált betegekkel összehasonlítva 0,67 (esélyhányados) volt; [95%-os CI 0,46–0,98]. Ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns egyenlőtlenségeket figyeltek meg a kiindulási klinikai állapotban. A csoportok közötti kiindulási különbségek figyelembevétele után a 14. napon a javulás esélye 0,75 volt (esélyhányados); [95%-os CI 0,51–1,12]. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gyógyulási arányokban vagy a halálozási arányokban az 5 napos és a 10 napos csoport között, miután elvégezték a csoportok közötti kiindulási különbség szerinti illesztést. A 28. napi, bármilyen okú mortalitás 12% volt az 5 napos kezelési csoportban, illetve 14% a 10 napos kezelési csoportban.

GS-US-540-9012 vizsgálat igazolt COVID-19-ben szenvedő, a betegség progressziója szempontjából fokozott kockázatú betegek körében
Ez egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat a remdesivirrel végzett kezelés értékelésére egy járóbeteg-intézményben, 562 beteg (akik közül 8 beteg legalább 12 éves és legalább 40 kg-os testtömegű serdülő) körében, akik igazolt COVID-19-ben szenvednek, és akiknél a betegség kórházi kezeléshez vezető progressziójának legalább egy kockázati tényezője fennáll. A betegség progressziójának kockázati tényezői többek között a következők voltak: ≥60 éves életkor, krónikus tüdőbetegség, hypertonia, cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, diabetes mellitus, elhízás, immunkárosodott státusz, krónikus, enyhe vagy közepesen súlyos vesebetegség, krónikus májbetegség, aktuális daganat vagy sarlósejtes anaemia. Az oltott betegeket kizárták a vizsgálatból.

A remdesivirrel kezelt betegek 200 mg-ot kaptak az 1. napon, majd naponta egyszer 100 mg-ot a következő napokon, összesen 3 napig intravénásan adott terápia során. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és szakápolási intézményben való tartózkodás (igen/nem), életkor (<60 vs ≥60 év) és terület (USA vs. USA-n kívüli) szerint stratifikálták remdesivir (n=279) vagy placebo (n=283) plusz a szokásos ellátás adására.

A kiinduláskor az átlagos életkor 50 év volt (a betegek 30%-a volt 60 éves vagy idősebb); 52% volt férfi, 80% fehér bőrű, 8% fekete bőrű, 2% ázsiai, 44% spanyolajkú vagy latino; a medián testtömegindex 30,7 kg/m2 volt. A leggyakoribb komorbiditás a diabetes mellitus (62%), az elhízás (56%) és a hypertonia (48%) volt. A tünetek medián időtartama (1. kvartilis; 3. kvartilis) a kezelés előtt 5 (3;6) nap, a medián vírusterhelés 6,3 log10 kópia/ml volt a kiinduláskor. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a remdesivirrel és a placebóval kezelt csoportok között. Az opcionális biomarker-minták post hoc feltáró elemzése azt mutatta, hogy a betegek 14,8%-a volt szerológiailag pozitív a kiinduláskor, 37,7%-uk pedig szerológiailag negatív (47,5% nem járult hozzá az opcionális biomarker-mintavételhez).

Az elsődleges végpont a COVID-19-cel összefüggő hospitalizációra (meghatározása: legalább 24 órás akut ellátás) szoruló betegek aránya vagy a bármely okból 28 napon belül bekövetkező halál volt. Esemény (COVID-19-cel összefüggő hospitalizáció vagy bármely okból 28 napon belül bekövetkező halál) 2, remdesivirrel kezelt betegnél (0,7%) fordult elő, szemben az egyidejűleg placebóra randomizált 15 (5,3%) beteggel, ami a placebóval összehasonlítva 87%-os csökkenést mutatott a COVID-19-hez kapcsolódó kórházi kezelést vagy a bármely okból bekövetkező 28 napos mortalitást tekintve (relatív hazárd: 0,134 [95%-os CI, 0,031–0,586]; p=0,0076). Az abszolút kockázat csökkenése 4,6% volt (95%-os CI, 1,8%–7,5%). Nem figyeltek meg halálesetet a 28. napig. A 17 kórházi eseményből hat olyan résztvevőknél történt, akiknek ismert volt a kiindulási szerológiai státusza (szerológiai pozitív: n=0 a remdesivir-csoportban és n=2 a placebocsoportban; szerológiai negatív: n=2 a remdesivir-csoportban és n=2 a placebocsoportban). A 17 kórházi eseményből tizenegy a placebocsoportban kiinduláskor ismeretlen szerológiai státuszú résztvevőknél történt, a remdesivir-csoportban pedig egy sem. A szerológiai státusz szerint rétegzett alcsoportokban nem lehet következtetést levonni a hatékonyságra vonatkozóan az ismert szerológiai státuszú betegek kis száma és az összességében kis eseményszám miatt.

QT
A jelenlegi nem klinikai és klinikai adatok nem utalnak a QT-szakasz megnyúlásának kockázatára, ám a QT-szakasz-megnyúlást embereknél nem értékelték ki teljes mértékben.

Gyermekek és serdülők

A GS-US-540-5823 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyben a remdesivir-kezelés farmakokinetikáját és biztonságosságát értékelték COVID-19-fertőzésben szenvedő, legalább 28 nap életkorú és legalább 3 kg testtömegű gyermekeknél (n = 53). A hatásossági végpontok másodlagosak voltak és elemzésük deskriptív módon történt, ezért ezeket kellő körültekintéssel kell értelmezni. A vizsgálat még folyamatban van.

A legalább 40 kg-os testtömegű betegek az 1. napon 200 mg remdesivirt kaptak, a következő napokon pedig naponta egyszer 100 mg remdesivirt; (azaz a felnőtteknek való dózist), a ≥ 3 kg és < 40 kg közötti testtömegű betegek az 1. napon 5 mg/kg remdesivirt kaptak, a következő napokon pedig naponta egyszer 2,5 mg/kg remdesivirt. A remdesivir-expozíció medián időtartama 5 nap (tartomány: 1–10 nap) volt.

A kiinduláskor a medián életkor 7 év volt (tartomány: 0,1–17 év); 57% volt nő, a medián testtömeg 24,6 kg volt (tartomány: 4 kg-tól 192 kg-ig). Összesen 19 beteg (37%) volt elhízott (életkor szerinti BMI ≥95. percentilis); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%), illetve 4 (80%) beteg az 1., 2., 3., 4., illetve 8. kohorszban. Összesen 12 beteg (23%) volt invazív gépi lélegeztetésen (2-es pontszám egy 7 pontos ordinális skálán); 18 (34%) pedig nem invazív lélegeztetésen volt vagy nagy áramlású oxigént kapott (3-as pontszám), 10-en (19%) alacsony áramlású oxigént kaptak (4-es pontszám); 13-an (25%) pedig szobalevegőn voltak (5-ös pontszám) a kiinduláskor. A tünetek és a hospitalizáció teljes medián időtartama (Q1; Q3) a remdesivir első adagját megelőzően 5 (3; 7) nap, illetve 1 (1; 3) nap volt.

A teljes vizsgálati populációban a klinikai állapotot tekintve +2,0 (1,0, 4,0) pontos általános medián (Q1, Q3) változást (egy 7 pontos ordinális skálán értékelve, amely halálozás [1 pont] és a kórházi elbocsátás [7 pont] közötti tartományt határoz meg) figyeltek meg a 10. napon.

A kiinduláskor ≤ 5 ponttal rendelkező betegek között a klinikai állapotban a 10. napon 2 vagy annál nagyobb pontszámbeli változást mutatók aránya 75,0% (39/52) volt; a gyógyulás medián időtartama (Q1, Q3) 7 (5, 16) nap volt.

Összességében a betegek 60%-át bocsátották el a 10. napra. A betegek többsége, 92%-a (49/53) a remdesivir mellett egyidejűleg legalább egy másik gyógyszert is kapott COVID-19 kezelésére, köztük immunmoduláló és gyulladáscsökkentő szereket. Három beteg halt meg a vizsgálat során.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a remdesivir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 és 5.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2     Farmakokinetikai tulajdonságok

A remdesivir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges önkénteseken és COVID-19 betegeken vizsgálták.

Felszívódás

A remdesivir és a túlsúlyban lévő keringő metabolitja (GS-441524) farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteknél értékelték. A remdesivir felnőtteknél meghatározott adagjának intravénás alkalmazását követően a plazmabeli csúcskoncentrációját az infúzió végén érte el, a dózisszinttől függetlenül, és ezt követően gyorsan csökken, körülbelül 1 órás felezési idővel. A GS-441524 a plazmabeli csúcskoncentrációját 1,5–2,0 órával a 30 perces infúzió megkezdése után érte el.

Eloszlás

A remdesivir körülbelül 93%-a a humán plazmafehérjékhez kötődik (ex-vivo adatok), 6,4–7,4% szabad frakcióval. A kötődés független a gyógyszer koncentrációjától az 1–10 μM tartományban, a remdesivir-kötődés szaturációjára vonatkozó bizonyíték nélkül. A [¹⁴C]-remdesivir egyszeri 150 mg-os adagjának egészséges önkénteseknél való alkalmazását követően a [¹⁴C]-radioaktivitás vér-plazma aránya körülbelül 0,68 volt 15 perccel az infúzió megkezdése után, és idővel emelkedett, amíg 5 óra után elérte az 1,0-os arányt, ami a remdesivir és metabolitjai differenciális megoszlására utal a plazmában vagy a vérsejtkomponensekben.

Biotranszformáció

A remdesivir nagymértékben a farmakológiailag aktív GS-443902 nukleozidanalóg-trifoszfáttá metabolizálódik (intracellulárisan kialakulva). A metabolikus aktivációs útvonal az észterázok általi hidrolízist feltételezi, ami a GS-704277 köztes metabolit kialakulásához vezet. A májban a karboxil- észteráz-1 felel a remdesivir-metabolizmus 80%-áért, illetve a katepszin A észteráz felel a metabolizmus 10%-áért. A foszforamidát-hasítás, majd a foszforiláció az aktív trifoszfát, GS-443902 kialakulásához vezet. A foszforilált metabolitok defoszforilációja a GS-441524 nukleozidmetabolit kialakulásához vezethet, amelynek refoszforilációja nem hatékony. A remdesivirnek és/vagy metabolitjainak a decianizációja, majd az ezt követő rodanáz-mediált konverziója tiocianát anion keletkezését váltja ki. A 100 mg, illetve 200 mg remdesivir alkalmazását követően kimutatott tiocianát-szintek szignifikánsan az endogén humán plazmaszint alatt maradtak.

Elimináció

A [¹⁴C]-remdesivir egyszeri 150 mg-os iv. adagjának alkalmazását követően az adag átlagos teljes visszanyerése 92% volt, amiből a visszanyerés a vizeletben 74%, míg a székletben 18% volt. A vizeletből visszanyert remdesivir adag nagy része GS-441524 (49%), míg 10%-a remdesivir volt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a GS-441524 legfontosabb kiválasztási útvonalát a vese clearance képezi. A remdesivir medián terminális felezési ideje kb. 1 óra, míg a GS-441524 metabolité 27 óra.

A remdesivir és metabolitjai farmakokinetikája COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtteknél

A remdesivir és metabolitjai COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtteknél mért farmakokinetikai expozícióját a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat: A remdesivir és metabolitjainak (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikai paraméterei^a többszörös dózis esetén, a remdesivir 100 mg-os adagjának COVID-19-betegeknél történt intravénás alkalmazását követően

CI=konfidenciaintervallum; ND=nem detektálható (a dózis beadását követő 24. órában)
a. Populációs farmakokinetikai becslések a remdesivir 3 napon át adott 30 perces intravénás infúziójára (GS-US-540-9012 vizsgálat, n=147).
b. A geometriai átlag becslései

Egyéb különleges betegcsoportok

Nem, rassz, életkor
A nem, a rassz és az életkor alapján a remdesivir-expozíció farmakokinetikai különbségeit populációs farmakokinetikai elemzéssel értékelték. A nem és a rassz nem befolyásolta a remdesivir és metabolitjai (GS-704277 és GS-441524) farmakokinetikáját. A GS-441524 metabolit farmakokinetikai expozíciója mérsékelten megemelkedett a 60 éves vagy annál idősebb hospitalizált COVID-19-betegeknél, azonban ezeknél a betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők
Egészséges alanyok, valamint COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatokból származó összevont adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modelleket alkalmaztak a remdesivir és keringő metabolitjai (GS-704277 és GS-441524) farmakokinetikai expozíciójának előrejelzésére 50, ≥ 28 nap és < 18 év közötti életkorú, ≥ 3 kg testtömegű gyermek és serdülő esetében (GS-US-540-5823 vizsgálat) (10. táblázat). Ezeknél a betegeknél a beadott dózisok mellett a remdesivir átlagos geometriai expozíciói (AUC_tau, C_max és C_tau) magasabbak voltak (44%-147%, GS-441524 (-21%-25%), GS-704277 7%-91%), mint a COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtt hospitalizált betegeknél. A növekedést nem tekintették klinikailag szignifikánsnak.

10. táblázat: A remdesivir egyensúlyi állapotú plazmaszintjének becsült farmakokinetikai paramétereia a GS-441524 és a GS-704277 vizsgálatokban, COVID-19-fertőzésben szenvedő gyermek, illetve hospitalizált felnőtt betegeknél

a A farmakokinetikai paramétereket populációs farmakokinetikai modellezéssel szimulálták a remdesivir infúzió 0,5 órás időtartama mellett
b Geometriai átlagos becsült értékek.
A hospitalizált gyermek és serdülő betegek a GS-US-540-5823 vizsgálatból származtak; a betegek az 1. napon 200 mg-ot kaptak, amit naponta egyszer adott 100 mg remdesivir követett a vizsgálat további napjain (1. és 8. kohorsz) vagy az 1. napon 5 mg/kg dózist kaptak, amit a remdesivir 2,5 mg/kg-os dózisa követett a vizsgálat további napjain (2-4. kohorsz) a kezelés összesen maximum 10 napos időtartamában.
A hospitalizált felnőtt betegek a CO-US-540-5844 vizsgálatból származtak (ami egy III. fázisú, randomizált vizsgálat, amely a remdesivir biztonságosságát és vírusellenes aktivitását elemezte súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél); a betegek az 1. napon 200 mg-ot kaptak, amit naponta egyszer adott 100 mg remdesivir követett a vizsgálat további napjain (a kezelés összesen maximum 10 napos időtartamában).

Vesekárosodás
A remdesivir és a GS-441524 farmakokinetikai tulajdonságait vesekárosodás esetén nem vizsgálták. A remdesivir változatlan formában lényegében nem ürül a vizelettel, de fő metabolitja, a GS-441524 renálisan ürül, és a plazma metabolitszintje elméletileg emelkedhet károsodott vesefunkciójú betegekben. A nátrium szulfobutiléter-béta-ciklodextrin segédanyag a vesén keresztül ürül, és felhalmozódik a károsodott vesefunkciójú betegek szervezetében. A Veklury nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik eGFR-szintje < 30 ml/perc.

Májkárosodás
A remdesivir és a GS-441524 farmakokinetikai tulajdonságait májkárosodás esetén nem vizsgálták. A máj szerepe a remdesivir metabolizmusában ismeretlen.

Hospitalizáció
A remdesivir farmakokinetikai expozíciói súlyos COVID-19-tüdőgyulladásban szenvedő, kórházi kezelésben részesülő betegeknél általában a kórházi kezelésben nem részesülő betegek expozíciós tartományán belül volt. A GS-704277- és GS-441524-metabolitok szintjei enyhén emelkedtek.

Interakciók
A remdesivir gátolta a CYP3A4-et in vitro (lásd 4.5 pont). Fiziológiai szempontból releváns koncentrációknál (egyensúlyi állapot) a remdesivir vagy annak metabolitjai, a GS-441524 és a

GS-704277, nem gátolták a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6 enzimeket in vitro. A remdesivir nem időfüggő inhibitora a CYP450-enzimeknek in vitro.

A remdesivir in vitro indukálta a CYP1A2-t és potenciálisan a CYP3A4-et, de a CYP2B6-ot nem (lásd
4.5 pont).

In vitro adatok nem mutatják az UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 vagy 2B7 klinikailag releváns gátlását a remdesivir vagy annak metabolitjai, a GS-441524 és a GS-704277 által. A remdesivir gátolta, metabolitjai azonban nem gátolták az UGT1A1-enzimet in vitro.

A GS-441524 és GS-704277 esetében csak az UGT1A3-enzim esetében volt detektálható metabolizmus.

A remdesivir gátolta az OAT3-at, a MATE1-et, az OCT1-et, az OATP1B1-et és az OATP1B3-at in vitro (lásd 4.5 pont).
Fiziológiai szempontból releváns koncentrációknál a remdesivir és metabolitjai nem gátolták a P-gp-t és a BCRP-t in vitro.

5.3     A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológia
A remdesivir intravénás (lassú bolus) alkalmazását követően rézuszmajmoknál és patkányoknál rövid kezelési idő után súlyos vesetoxicitás jelentkezett. A remdesivir hím rézuszmajmoknál 7 napon keresztül napi 5, 10, illetve 20 mg/ttkg-os dózisokban minden dózisszinten az átlagos karbamid- nitrogén koncentráció és az átlagos kreatininkoncentráció növekedéséhez, a vesetubulusok atrófiájához, basofiliához és cilinderek képződéséhez, valamint egy állat nem tervezett elhullásához vezetett a 20 mg/ttkg/nap dózisszinten. Patkányoknál legfeljebb 4 héten keresztül történő alkalmazás napi >3 mg/ttkg-os dózisban vesekárosodásra és/vagy funkciózavarra utaló eredményekhez vezetett. A remdesivir túlsúlyban lévő keringő metabolitjának (GS-441524) szisztémás expozíciója a humán expozíció 0,1-szerese (majmoknál napi 5 mg/ttkg-os adagban), illetve 0,3-szerese (patkányoknál napi 3 mg/ttkg-os adagban) volt az ajánlott humán dózis (recommended human dose, RHD) esetén intravénás alkalmazás után.

Karcinogenezis
A remdesivir rákkeltő képességének értékelésére hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Mutagenezis
A remdesivir nem mutatott genotoxicitást tesztsorozatokban, beleértve a bakteriális mutagenitási, a humán perifériás lymphocytákkal végzett kromoszómaaberrációs és in vivo patkány micronucleus teszteket is.

Reprodukciós toxicitás
Nőstény patkányoknál a corpus luteumok, az implantációs helyek és az életképes embriók számának csökkenése volt megfigyelhető, amikor a remdesivirt nőstény patkányoknál szisztémásan, intravénásan, toxikus (10 mg/ttkg/nap) adagban alkalmazták 14 nappal a párosodás előtt és a fogantatás időpontjában; a túlsúlyban lévő keringő metabolit (GS-441524) expozíciója a humán expozíció 1,3-szerese volt az RHD esetén. Nem figyeltek meg a nőstények reproduktív képességeire (párosodás, termékenység és fogantatás) gyakorolt hatást ennél a dózisnál.

Patkányoknál és nyulaknál a remdesivir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a magzati fejlődésre, ha vemhes állatoknál alkalmazták a remdesivir túlsúlyban lévő keringő metabolitjának (GS-441524) szisztémás expozíciós szintjén (AUC), amely a humán expozíció legfeljebb 4-szerese volt (RHD esetén).

Patkányoknál nem voltak nemkívánatos hatások a születés előtti és utáni fejlődésre a remdesivir túlsúlyban lévő keringő metabolitjának (GS-441524) szisztémás expozíciós szintjén (AUC), amely hasonló volt a humán expozícióhoz (RHD esetén).

6.       GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1     Segédanyagok felsorolása

nátrium-szulfobutiléter-betadex
sósav (pH beállításához) (E507)
nátrium-hidroxid (pH beállításához) (E524)

6.2     Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető, illetve kizárólag az ott említett gyógyszerekkel adható be egyidejűleg, ugyanabban az infúziós szerelékben.

6.3     Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üvegek

4 év

Feloldott és hígított koncentrátum oldatos infúzióhoz

A hígított remdesivir-oldat legfeljebb 25 °C-on 24 óráig, vagy hűtőszekrényben (2– 8 °C) legfeljebb 48 óráig tárolandó.

6.4     Különleges tárolási előírások

Nincsenek különleges tárolási előírások.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5     Csomagolás típusa és kiszerelése

Víztiszta I-es típusú injekciós üveg elasztomer dugóval, alumínium védőkoronggal és lepattintható kupakkal.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg

6.6    A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az infúziós oldatot az alkalmazás napján, aszeptikus körülmények között készítse elő. A remdesivirt meg kell szemlélni, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nincs-e elszíneződve, amennyiben az oldat és a tartály ezt lehetővé teszi. Ha ezek bármelyike megfigyelhető, az oldatot ki kell dobni, és frisset kell előkészíteni.

A remdesivirt 19 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani, és 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal kell hígítani az intravénás infúziónak 30-120 perc alatt történő beadása előtt.

A remdesivir oldatos infúzió készítése

Feloldás
Vegye ki a szükséges számú egyszer használatos injekciós üveget a tárolóból. Mindegyik injekciós üveg esetében:

• Minden injekciós üveg esetén egy megfelelő méretű fecskendő és tű segítségével, valamint 19 ml injekcióhoz való steril víz hozzáadásával aszeptikusan oldja fel a remdesivir port oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.
  • Dobja ki az injekciós üveget, ha a vákuum nem szívja fel az injekcióhoz való steril vizet az injekciós üvegbe.
• Csak injekcióhoz való steril vizet használjon a remdesivir-por feloldásához.
• Azonnal rázza az injekciós üveget 30 másodpercen keresztül.
• Hagyja az injekciós üveg tartalmát ülepedni 2–3 percig. Víztiszta oldatot kell kapnia.
• Ha az injekciós üveg tartalma nem oldódott fel teljesen, rázza megint az üveget 30 másodpercig, majd hagyja a tartalmát ülepedni 2–3 percig. Addig ismételje ezt a műveletet, amíg az injekciós üveg tartalma teljesen feloldódik.
• Vizsgálja meg, hogy a tartály záróeleme hibáktól mentes-e és az oldat nem tartalmaz-e részecskéket.
• Feloldás után azonnal hígítsa.

Hígítás
Meg kell akadályozni a véletlen mikrobiális szennyeződést. Mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószert, illetve bakteriosztatikus anyagot, a végleges parenterális oldat előkészítéséhez aszeptikus módszert kell alkalmazni. Ajánlott elkészítés után azonnal beadni, amennyiben lehetséges.

Felnőttek, gyermekek és serdülők (legalább 40 kg-os testtömeg esetén)

• A 11. táblázat segítségével határozza meg, hogy mennyi 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot kell felszívni az infúziós zsákból.

11. táblázat: Javasolt hígítási utasítások — A feloldott remdesivir por oldatos infúzióhoz való koncentrátum esetében

MEGJEGYZÉS: A 100 ml-t a súlyos folyadékkorlátozással élő, pl. ARDS- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek számára kell fenntartani.

• Egy megfelelő méretű fecskendő és tű segítségével – a 11. táblázatnak megfelelően – szívja fel a szükséges 9 mg/ml-es nátrium-klorid mennyiségét a zsákból és öntse ki.
• Egy megfelelő méretű fecskendő segítségével szívja fel a feloldott remdesivir oldatának szükséges mennyiségét a 11. táblázatnak megfelelően. A remdesivir injekciós üvegben maradt, fel nem használt részét ki kell dobni.
• Fecskendezze át a feloldott remdesivir oldatmennyiségét a kiválasztott infúziós zsákba.
• Finoman fordítsa meg a zsákot 20-szor, hogy összekeverje a zsákban lévő oldatot. Ne rázza.
• Az elkészített oldat szobahőmérsékleten (20–25 °C) 24 óráig, vagy hűtőszekrényben (2–8 °C) tárolva 48 óráig stabil.

Az infúzió befejezését követően alkalmazzon átmosást legalább 30 ml 9 mg/ml-es nátrium-kloriddal.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.       A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írország

8.       A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1459/002

9.       A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 03.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 12.

10.     A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.