FOR EXPERT PUBLIC ONLY

Medicinal product subject to restricted medical prescription

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.       IME ZDRAVILA

Veklury 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.       KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 100 mg remdesivirja. Po rekonstituciji vsebuje vsaka viala 5 mg/ml raztopine remdesivirja.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena viala vsebuje 3 g natrijevega sulfobutilbetadeksata

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.       FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje (prašek za koncentrat) Bel do belkasto rumen prašek.

4.       KLINIČNI PODATKI

4.1     Terapevtske indikacije

Zdravilo Veklury je indicirano za zdravljenje koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) pri:

  • odraslih in mladostnikih (starih od 12 do 18 let in ki tehtajo najmanj 40 kg) s pljučnico, pri kateri je potrebno dodajanje kisika (z nizkim ali visokim pretokom kisika ali drugo neinvazivno predihavanje na začetku zdravljenja);
  • odraslih, ki ne potrebujejo dodatnega kisika in imajo tveganje za napredovanje v hudo obliko COVID-19

(glejte poglavje 5.1).

4.2     Odmerjanje in način uporabe

Bolnike je treba med uporabo remdesivirja spremljati (glejte poglavje 4.4).

Bolnike, ki prejemajo remdesivir v ambulanti, je treba nadzorovati v skladu z lokalnimi smernicami zdravljenja. Uporaba v pogojih, kjer je možno zdravljenje hudih preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaksijo.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek remdesivirja pri odraslih in mladostnikih (starih od 12 do 18 let in ki tehtajo najmanj 40 kg), je:

  • dan – enkratni polnilni odmerek 200 mg, uporabljen v obliki intravenske infuzije.
  • od 2. dne naprej – 100 mg enkrat na dan v obliki intravenske infuzije.

Zdravljenje mora skupaj trajati najmanj 5 dni in največ 10 dni.

Trajanje zdravljenja

Odrasli bolniki in mladostniki s pljučnico, pri kateri je potrebno dodajanje kisika (nizek ali visok pretok kisika ali drugo neinvazivno predihavanje na začetku zdravljenja):

  • Zdravljenje mora skupaj trajati najmanj 5 dni in največ 10

Odrasli bolniki, ki ne potrebujejo dodatnega kisika in pri katerih je tveganje za napredovanje v hudo obliko COVID-19 povečano:

  • Zdravljenje je treba začeti čim prej po diagnozi COVID-19 in v 7 dneh po pojavu simptomov.
  • Zdravljenje mora skupaj trajati 3 dni.

Posebne populacije

Starejši
Pri bolnikih, starejših od 65 let, odmerka remdesivirja ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic
Farmakokinetike remdesivirja pri bolnikih z okvaro ledvic niso ovrednotili. Bolniki z vrednostjo eGFR ≥ 30 ml/min so remdesivir prejemali za zdravljenje COVID-19 brez prilagajanja odmerka. Remdesivir se ne priporoča pri bolnikih z vrednostjo eGFR < 30 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

 Okvara jeter
Farmakokinetike remdesivirja pri bolnikih z okvaro jeter niso ovrednotili. Ni znano, ali je prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro jeter primerno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost remdesivirja pri otrocih, starih manj kot 12 let in s telesno maso < 40 kg, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Imunokompromitirana populacija
Varnost in učinkovitost remdesivirja pri imunokompromitiranih bolnikih še nista bili dokazani. Na voljo so le omejeni podatki (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Za intravensko uporabo.

Remdesivir se daje v obliki intravenske infuzije po rekonstituciji in nadaljnjem redčenju.

Ne sme se dajati v obliki intramuskularne (i.m.) injekcije.

Za navodila o rekonstituciji in redčenju zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preglednica 1:      Priporočena hitrost infundiranja remdesivirja v obliki rekonstituiranega in razredčenega praška za koncentrat za raztopino za infundiranje

Količina v infuzijski vreči Čas infundiranja Hitrost infundiranja
250 ml30 min8,33 ml/min
60 min4,17 ml/min
120 min2,08 ml/min
100 ml30 min3,33 ml/min
60 min1,67 ml/min
120 min0,83 ml/min

4.3     Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4     Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Preobčutljivost, vključno zaradi infuzije, in anafilaktične reakcije

Pri dajanju remdesivirja in po tem so opazili preobčutljivostne reakcije, vključno zaradi infuzije, in anafilaktične reakcije. Znaki in simptomi lahko vključujejo hipotenzijo, hipertenzijo, tahikardijo, bradikardijo, hipoksijo, zvišano telesno temperaturo, dispnejo, piskajoče dihanje, angioedem, izpuščaj, navzeo, bruhanje, diaforezo in drgetanje. Za morebitno preprečevanje teh znakov in simptomov je mogoče razmisliti o počasnejšem dajanju infuzije, z najdaljšim časom infundiranja 120 minut. Bolnike spremljajte glede preobčutljivostnih reakcij med dajanjem remdesivirja in po tem, kot je klinično primerno. Bolnike, ki prejemajo remdesivir v ambulanti, je treba po dajanju spremljati v skladu z lokalnimi smernicami zdravljenja. Če se pojavijo znaki in simptomi klinično pomembne preobčutljivostne reakcije, takoj prenehajte dajati remdesivir in uvedite ustrezno zdravljenje.

Zvišanje vrednosti transaminaz

Pri uporabi remdesivirja v kliničnih preskušanjih so opazili zvišanje vrednosti transaminaz, tako pri zdravih prostovoljcih kot bolnikih s COVID-19. Pri vseh bolnikih je treba delovanje jeter preveriti pred uvedbo remdesivirja, nato pa ga je treba spremljati med njegovo uporabo, kot je klinično ustrezno. Kliničnih študij z remdesivirjem pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Remdesivir se lahko pri bolnikih z okvaro jeter uporablja samo, če so možne koristi zdravljenja večje od možnih tveganj.

  • Zdravljenje z remdesivirjem se ne sme uvesti pri bolnikih z vrednostjo alanin aminotransferaze (ALT), ki je ob izhodišču ≥ 5-krat višja od zgornje meje normalne vrednosti.
  • Zdravljenje z remdesivirjem je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije:
    • Vrednost ALT ≥ 5-krat višja od zgornje meje normalne vrednosti med zdravljenjem z remdesivirjem. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko je vrednost ALT < 5-kratnik zgornje meje normalne vrednosti.

ALI

    • Zvišane vrednosti ALT, ki jih spremljajo znaki ali simptomi vnetja jeter ali zvišane vrednosti konjugiranega bilirubina, alkalne fosfataze ali internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

Okvara ledvic

V študijah na živalih so pri podganah in opicah opazili hudo ledvično toksičnost (glejte poglavje 5.3). Mehanizem te ledvične toksičnosti ni povsem razumljen. Pomena za ljudi ni mogoče izključiti.

Pred začetkom zdravljenja z remdesivirjem in nato vsak dan med zdravljenjem z remdesivirjem je treba določati vrednosti eGFR, kot je klinično ustrezno. Remdesivirja se ne sme uporabljati pri bolnikih z vrednostjo eGFR < 30 ml/min.

Tveganje za zmanjšano protivirusno aktivnost pri sočasnem dajanju s klorokinom ali hidroksiklorokinom 

Na podlagi podatkov in vitro, ki kažejo na antagonistični učinek klorokina na znotrajcelično presnovno aktivacijo in protivirusno aktivnost remdesivirja, se sočasno dajanje remdesivirja in klorokinijevega fosfata ali hidroksiklorokinijevega sulfata ne priporoča (glejte poglavji 4.5 in 5.1)

Imunokompromitirani bolniki:

Ni jasno, ali tridnevno zdravljenje zadostuje za odstranitev virusa pri imunokompromitiranih bolnikih, pri katerih se virus izloča dlje časa. Obstaja potencialno tveganje za razvoj odpornosti. Na voljo so le omejeni podatki.

Izhodiščni serostatus:

Trenutno ni na voljo nobenih informacij o učinkovitosti in varnosti remdesivirja glede na izhodiščni serostatus.

Pomožne snovi

Zdravilo Veklury vsebuje natrijev sulfobutilbetadeksat, ki se izloča skozi ledvice in se pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic kopiči, kar bi lahko neugodno vplivalo na delovanje ledvic. Zato se zdravilo Veklury ne sme uporabljati pri bolnikih z vrednostjo eGFR < 30 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

4.5     Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij interakcij z remdesivirjem niso izvajali. Celokupni potencial za interakcije trenutno ni znan, zato je treba bolnike med dnevi dajanja remdesivirja natančno spremljati. Zaradi antagonizma, opaženega in vitro, se sočasna uporaba remdesivirja s klorokinijevim fosfatom ali hidroksiklorokinijevim sulfatom ne priporoča.

Učinki drugih zdravil na remdesivir

In vitro je remdesivir substrat za esteraze v plazmi in tkivu, encime, ki presnavljajo zdravila CYP2C8, CYP2D6 in CYP3A4, in substrat za organske anionske prenašalne polipeptide 1B1 (OATP1B1 – Organic Anion Transporting Polypeptides 1B1) in za prenašalec P-glikoprotein (P-gp).

Možnosti interakcij remdesivirja z zaviralci/induktorji hidrolitične poti (esteraze) ali CYP2C8, 2D6 oz. 3A4 niso preučili. Tveganje za klinično pomembne interakcije ni znano. Močni zaviralci lahko povzročijo večjo izpostavljenost remdesivirju. Uporaba močnih induktorjev (npr. rifampicina) lahko zmanjša koncentracijo remdesivirja v plazmi in se ne priporoča.

Poročajo, da je deksametazon zmeren induktor CYP3A in P-gp. Indukcija je odvisna od odmerka in se pojavi po večkratnem odmerjanju. Ni verjetno, da bi imel deksametazon klinično pomemben učinek na remdesivir, saj ima remdesivir zmerno do visoko razmerje jetrne ekstrakcije in se za zdravljenje COVID-19 uporablja le kratek čas.

Učinki remdesivirja na druga zdravila

In vitro je remdesivir zaviralec CYP3A4, OATP1B1 in OATP1B3. Klinični pomen teh interakcij zdravil in vitro ni bil ugotovljen. Remdesivir lahko v plazmi začasno poveča koncentracije zdravil, ki so substrati CYP3A ali OATP 1B1/1B3. Podatkov ni na voljo, vendar je mogoče predpostavljati, da je treba zdravila, ki so občutljivi substrati CYP3A4 ali občutljivi substrati OATP 1B1/1B3, dati vsaj 2 uri po remdesivirju. Remdesivir je in vitro induciral CYP1A2 in možno tudi CYP3A. Sočasno dajanje remdesivirja s substrati CYP1A2 ali CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom lahko povzroči izgubo njihove učinkovitosti.

Deksametazon je substrat CYP3A4 in čeprav remdesivir zavira CYP3A4, zaradi hitrega očistka po i.v. dajanju ni verjetno, da bi remdesivir bistveno vplival na izpostavljenost deksametazonu.

4.6     Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi remdesivirja pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja pri izpostavljenostih največjemu presnovku remdesivirja, ki so bile približno enake terapevtskim izpostavljenostim pri človeku (glejte poglavje 5.3). Remdesivirja ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z njim.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Dojenje

Ni znano, ali se remdesivir izloča v materino mleko ali ima vpliv na dojenega otroka ali na nastajanje mleka.

Pri študijah na živalih so nukleozidni analogni presnovek GS-441524 odkrili v krvi dojenih podganjih mladičev mater, ki so jim dajali remdesivir. Zato se lahko domneva, da se remdesivir in/ali presnovki izločajo v mleko doječih živali.

Zaradi možnega prenosa virusa na dojenčke, ki so negativni za SARS-CoV-2, in neželenih učinkov zdravila za dojene otroke se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prenehanjem/opustitvijo zdravljenja z remdesivirjem, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o učinku remdesivirja na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Pri podganjih samcih dajanje remdesivirja ni vplivalo na parjenje ali plodnost. Pri podganjih samicah pa so opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pomen za ljudi ni znan.

4.7     Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Predvideva se, da remdesivir nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na te sposobnosti.

4.8     Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinek pri zdravih prostovoljcih je zvišana vrednost transaminaz (14 %). Najpogostejši neželeni učinek pri bolnikih s COVID-19 je navzea (4 %).

Povzetek neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki so v preglednici 2 opisani po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2:      Neželeni učinki v obliki preglednice

Pogostnost Neželeni učinek
Bolezni imunskega sistema
redkipreobčutljivost
neznana pogostnostanafilaktična reakcija
Bolezni živčevja
pogostiglavobol
Srčne bolezni
neznanasinusna bradikardija*
Bolezni prebavil
pogostinavzea
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
zelo pogostizvišane vrednosti transaminaz
Bolezni kože in podkožja
pogostiizpuščaj
PogostnostNeželeni učinek
Preiskave
zelo pogostipodaljšanje protrombinskega časa
Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih
redkireakcije zaradi infundiranja

*O njej so poročali v obdobju trženja, običajno se normalizira v 4 dneh po zadnjem odmerku remdesivirja brez dodatnega ukrepanja.

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Zvišane vrednosti transaminaz
V študijah z zdravimi prostovoljci so se pojavile zvišane vrednosti ALT, aspartat aminotransferaze (AST) ali obeh pri osebah, ki so dobivale remdesivir, 1. stopnje (10 %) ali 2. stopnje (4 %). V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji pri bolnikih s COVID-19 (NIAID ACTT-1) so se laboratorijske nenormalnosti v obliki zvišanih vrednosti AST in ALT katere koli stopnje (≥ 1,25 × zgornja meja normalne vrednosti (ZMN)) pojavile pri 33 % (AST) oz. 32 % bolnikov (ALT), ki so prejemali remdesivir, v primerjavi s 44 % oz. 43 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Laboratorijske nenormalnosti v obliki zvišanih vrednosti AST in ALT ≥ 3. stopnje (≥ 5,0 × ZMN) so se pojavile pri 6 % oz. 3 % bolnikov, ki so prejemali remdesivir, v primerjavi z 8 % oz. 6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V randomiziranem, odprtem, multicentričnem kliničnem preskušanju (študija GS-US-540-5773) pri hospitaliziranih bolnikih s hudim COVID-19, ki so prejemali remdesivir 5 (n = 200) ali 10 dni (n = 197), so se laboratorijske nenormalnosti vseh stopenj v obliki zvišane vrednosti AST pojavile pri 40 % bolnikov, zvišane vrednosti ALT pa pri 42 % bolnikov, ki so prejemali remdesivir. Laboratorijske nenormalnosti ≥ 3. stopnje, zvišane vrednosti AST in zvišane vrednosti ALT, so se pojavile pri 7 % bolnikov, ki so dobivali remdesivir. V randomiziranem, odprtem, multicentričnem kliničnem preskušanju (študija GS-US-540-5774) pri hospitaliziranih bolnikih z zmernim COVID-19, ki so prejemali remdesivir 5 (n = 191) ali 10 dni (n = 193) v primerjavi s standardno oskrbo (n = 200), so se laboratorijske nenormalnosti vseh stopenj, in sicer zvišane vrednosti AST, pojavile pri 32 % bolnikov, zvišane vrednosti ALT pa pri 33 % bolnikov, ki so prejemali remdesivir; pri bolnikih, ki so prejemali standardno oskrbo, pa so se zvišane vrednosti AST pojavile pri 33 % bolnikov, zvišane vrednosti ALT pa pri 39 % bolnikov. Laboratorijske nenormalnosti ≥ 3. stopnje v obliki zvečane vrednosti AST in zvečane vrednosti ALT so se pojavile pri 2 % oz. 3 %, ki so dobivali remdesivir, pri bolnikih, ki so dobivali standardno oskrbo, pa pri 6 %. oz. 8 %.

Podaljšanje protrombinskega časa
V klinični študiji (NIAID ACTT-1) pri bolnikih s COVID-19 je bila incidenca podaljšanja protrombinskega časa ali INR (pretežno 1.–2. stopnje) večja pri osebah, ki so prejemale remdesivir, v primerjavi s placebom, pri čemer niso opazili razlik v incidenci krvavitev med obema skupinama. Protrombinski čas je treba med prejemanjem remdesivirja spremljati, kot je klinično primerno. V študiji GS-US-540-9012 je bila incidenca podaljšanega protrombinskega časa ali INR pri bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, podobna kot pri placebu.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 (0)8 2000 500 Faks: +386 (0)8 2000 510 e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

4.9     Preveliko odmerjanje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja remdesivirja morajo sestavljati splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem življenjskih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje remdesivirja ni.

5.       FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1     Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: protivirusne učinkovine za sistemsko uporabo, učinkovine z direktnim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AB16

Mehanizem delovanja

Remdesivir je adenozinsko nukleotidno predzdravilo, ki se presnovi v gostiteljskih celicah in oblikuje farmakološko aktivni presnovek, nukleozid trifosfat. Remdesivir trifosfat deluje kot analog adenozin trifosfata (ATP) in tekmuje z naravnim substratom ATP pri inkorporiranju v nastajajoče verige RNA s pomočjo od SARS-CoV-2 RNA odvisne RNA polimeraze, kar povzroči zapoznelo prekinitev verige med podvajanjem virusne RNA. Kot dodaten mehanizem lahko remdesivir trifosfat zavira tudi sintezo virusne RNA po vključitvi v matrično virusno RNA, kot posledica odčitavanja virusne polimeraze, ki se lahko pojavi v prisotnosti višjih koncentracij nukleotida. Če je v matrični virusni RNA prisoten nukleotid remdesivirja, je ogrožena učinkovitost vgradnje komplementarnega naravnega nukleotida, zaradi česar je zavrta sinteza virusne RNA.

Protivirusna aktivnost

Remdesivir je in vitro kazal aktivnost proti kliničnemu izolatu SARS-CoV-2 v primarnih epitelijskih celicah dihal pri človeku s koncentracijo 50-% učinkovitosti (EC50) 9,9 nM po 48 urah zdravljenja. Remdesivir je zaviral podvajanje SARS-CoV-2 v neprekinjenih celičnih linijah človeškega pljučnega epitelija Calu-3 in A549-hACE2 z vrednostma EC50 280 nM po 72 urah zdravljenja oz. 115 nM po 48 urah zdravljenja. Vrednosti EC50 remdesivirja proti SARS-CoV-2 v celicah Vero so bile 137 nM pri 24 urah in 750 nM pri 48 urah po zdravljenju.

Protivirusno aktivnost remdesivirja je od odmerka odvisno antagoniziral klorokinijev fosfat, ko so ti dve zdravili sočasni inkubirali pri klinično pomembnih koncentracijah v celicah HEp-2, okuženih z respiratornim sincicijskim virusom (RSV). Povečane vrednosti EC50 za remdesivir so opazili z večanjem koncentracij klorokinijevega fosfata. Z večanjem koncentracij klorokinijevega fosfata se je zmanjšalo nastajanje remdesivir trifosfata v celicah A549-hACE2, Hep-2 in normalnih človeških bronhialnih epitelijskih celicah.

Na podlagi testiranja in vitro je remdesivir ohranil podobno protivirusno aktivnost (≤ 1,5-kratna sprememba) proti kliničnim izolatom različic SARS-CoV-2, ki vsebujejo substitucijo P323L v virusni polimerazi, vključno z različicami alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1) in delta (B.1.617.2), v primerjavi s prejšnjo linijo SARS-CoV-2 (linija A) s testom ELISA za protein N, kot je prikazano v preglednici 3.

Preglednica 3:     Protivirusna aktivnost remdesivirja proti kliničnim izolatom različic SARS-CoV-2

Linija

SARS-CoV-2

Država prve identifikacijeNomenklatura   SZOKljučne substitucije

Remdesivir EC50 (nM)

replikati (n)

Večkratnik

zmanjšanja občutljivosti

AZDA116 (6)1,0
B.1.1.7VBalfaP323L177 (3)1,5ᵃ
B.1.351Južna AfrikabetaP323L117 (3)1,0ᵃ
P.1BrazilijagamaP323L78 (3)0,7ᵃ
B.1.617.2IndijadeltaP323L, G671S46 (4)0,4ᵃ

a            Večkratnik spremembe: ≤ 1,5 – ni pomemben. Pri nobeni različici ni opaziti zmanjšanja občutljivosti.

Odpornost

Klinični podatki o razvoju odpornosti SARS-CoV-2 proti remdesivirju niso na voljo.

V celični kulturi so bili izbrani izolati SARS-CoV-2 z zmanjšano občutljivostjo na remdesivir. V eni selekciji z GS-441524, matičnim nukleozidom remdesivirja, so se pojavile skupine virusov, ki v od virusne RNA odvisni RNA polimerazi, izražajo kombinacijo aminokislinskih substitucij na mestih V166A, N198S, S759A, V792I, C799F in C799R, kar predstavlja EC50 kratnik sprememb od 2,7 do 10,4. Pri posamični uvedbi v rekombinantni virus divjega tipa z mestnospecifično mutagenezo so opazili od 1,7- do 3,5-krat zmanjšano občutljivost na remdesivir. V drugi selekciji z remdesivirjem z uporabo izolatov SARS-CoV-2, ki so v virusni polimerazi vsebovali substitucijo P323L, se je pojavila substitucija ene aminokisline na mestu V166L. Pri rekombinantnih virusih s substitucijami samo na mestu P323L ali s kombinacijo P323L+V166L je bila sprememba občutljivosti na remdesivir 1,3- oz. 1,5-kratna.

Profiliranje odpornosti remdesivirja v celični kulturi z uporabo glodavskega CoV mišjega virusa hepatitisa je opredelilo dve substituciji (F476L in V553L) v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, pri ostankih, ohranjenih med CoV, ki sta za 5,6-krat zmanjšali občutljivost na remdesivir. Uvedba ustreznih substitucij (F480L in V557L) v SARS-CoV je povzročila 6-krat zmanjšano občutljivost remdesivirja v celični kulturi in oslabljeno patogenezo SARS-CoV v mišjem modelu. Pri posamični uvedbi v rekombinantni virus SARS-CoV-2 sta ustrezni substituciji na mestih F480L in V557L vsaka povzročili 2-krat manjšo občutljivost na remdesivir.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična preskušanja pri osebah z boleznijo COVID19

Študija NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje je ocenjevalo dajanje remdesivirja 200 mg enkrat na dan na prvi dan, ki mu je sledilo dajanje remdesivirja 100 mg enkrat na dan v trajanju do 9 dni (v skupnem trajanju zdravljenja do 10 dni v obliki intravenskega dajanja) pri hospitaliziranih odraslih bolnikih s COVID-19 z dokazano vpletenostjo spodnjih dihal. V preskušanje je bilo vključenih 1.062 hospitaliziranih bolnikov: 159 (15 %) bolnikov z blago/zmerno boleznijo (15 % v obeh skupinah zdravljenja) ter 903 (85 %) bolniki s hudo boleznijo (85 % v obeh skupinah zdravljenja). Blaga/zmerna bolezen je bila opredeljena kot SpO2 > 94 % in hitrost dihanja < 24 vdihov/minuto ter brez potrebe po dodajanju kisika; huda bolezen je bila opredeljena kot SpO2 ≤ 94 % na sobnem zraku, hitrost dihanja ≥ 24 vdihov/min in potreba po dodajanju kisika ali mehanskem predihavanju. Skupaj 285 bolnikov (26,8 %) (n = 131 je prejelo remdesivir) je bilo na mehanskem predihavanju/zunajtelesni membranski oksigenaciji (ECMO-Extracorporeal Membrane Oxygenation). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1, stratificirani in po resnosti bolezni ob vključitvi, za prejemanje remdesivirja (n = 541) ali placeba (n = 521), skupaj s standardno oskrbo.

Izhodiščna povprečna starost je bila 59 let in 36 % bolnikov je bilo starih 65 ali več let. 64 % bolnikov je bilo moških, 53 % je bilo belcev, 21 % je bilo črncev in 13 % je bilo Azijcev. Najpogostejše soobolevnosti so bile hipertenzija (51 %), debelost (45 %) in sladkorna bolezen tipa 2 (31 %); porazdelitev sočasnih obolenj je bila med obema skupinama zdravljenja podobna.

Približno 38,4 % (208/541) bolnikov je prejelo 10-dnevni cikel zdravljenja z remdesivirjem.

Primarni klinični opazovani dogodek je bil čas do okrevanja v 29 dneh po randomizaciji, opredeljen kot odpust iz bolnišnice (z omejitvami aktivnosti ali brez njih in s potrebo po dodajanja kisiku na domu ali brez nje) ali hospitalizacija, vendar brez potrebe po dodajanju kisika ali stalni zdravstveni oskrbi. Mediani čas do okrevanja je bil v skupini z remdesivirjem 10 dni, v primerjavi s 15 dnevi v skupini s placebom (razmerje stopnje okrevanja 1,29; 95-% IZ 1,12 do 1,49; p < 0,001).

V stratumu bolnikov z blago do zmerno boleznijo ob vključitvi (n = 159) niso opazili razlike v času do okrevanja. Mediana časa okrevanja v skupini z remdesivirjem je bila 5 dni, v skupini s placebom pa 7 dni (razmerje stopnje okrevanja 1,10; [95-% IZ 0,8 do 1,53]); obeti izboljšanja po ordinalni lestvici v skupini z remdesivirjem na 15. dan v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so bili naslednji: razmerje obetov 1,2; [95-% IZ 0,7 do 2,2, p = 0,562].

Med bolniki s hudo boleznijo ob vključitvi (n = 903) je bila mediana časa okrevanja 12 dni v skupini, ki je prejemala remdesivir, v primerjavi z 19 dnevi v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje stopnje okrevanja 1,34; [95-% IZ 1,14 do 1,58]; p < 0,001); obeti izboljšanja po ordinalni lestvici v skupini z remdesivirjem na 15. dan v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so bili naslednji: razmerje obetov 1,6; [95-% IZ 1,3 do 2,0].

Na splošno so bili obeti za izboljšanje na ordinalni lestvici na 15. dan večji v skupini, ki je prejemala remdesivir, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje obetov 1,6; [95-% IZ 1,3 do 1,9], p < 0,001).

Smrtnost v 29 dneh v celokupni populaciji je bila 11,6 % v skupini z remdesivirjem in 15,4 % v skupini s placebom (razmerje ogroženosti, 0,73; [95-% IZ 0,52 do 1,03]; p = 0,07). Naknadna analiza smrtnosti v 29 dneh po ordinalni lestvici je prikazana v preglednici 4.

Preglednica 4: Izidi smrtnosti v 29 dneh po ordinalni lestvicia ob izhodišču – preskušanje NIAID ACTT-1

 

Ordinalna lestvica ob izhodišču

 

5 6
Potreben nizek pretok kisika Potreben visok pretok kisika ali neinvazivno mehansko predihavanje
Remdesivir (N = 232)Placebo (N = 203)Remdesivir (N = 95)Placebo (N = 98)

Smrtnost v

29 dneh

4,112,821,820,6
Razmerje ogroženostib (95-% IZ)   0,30 (0,14; 0,64)1,02 (0,54; 1,91)
      

a Ni vnaprej določena analiza.

b Razmerja ogroženosti za podskupine glede na izhodiščni rezultat na ordinalni lestvici izhajajo iz nestratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganj.

Študija GS-US-540-5773 pri bolnikih s hudo boleznijo COVID-19

V randomiziranem, odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju (študija 5773) pri bolnikih, starih vsaj 12 let, s potrjeno okužbo s SARS-CoV-2, nasičenostjo kisika ≤ 94 % na sobnem zraku in radiološkimi znaki pljučnice, so primerjali 200 bolnikov, ki so remdesivir prejemali 5 dni, s 197 bolniki, ki so remdesivir prejemali 10 dni. Vsi bolniki so 1. dan prejeli 200 mg remdesivirja in naslednje dni 100 mg enkrat na dan, skupaj s standardno oskrbo. Primarni opazovani dogodek je bil klinični status 14. dne, ocenjen na 7-stopenjski ordinalni lestvici, ki je obsegal vse od odpusta iz bolnišnice do povečanja ravni kisika in podpore s predihavanjem do smrti.

Obeti za izboljšanje po 14 dneh pri bolnikih, randomiziranih na 10-dnevni režim remdesivirja, v primerjavi s tistimi, randomiziranimi na 5-dnevni režim, so bili 0,67 (razmerje obetov); [95-% IZ 0,46 do 0,98]. V tej študiji so opazili statistično značilno neravnovesje izhodiščnega kliničnega statusa. Po prilagoditvi za izhodiščne razlike med skupinama so bili obeti za izboljšanje po 14 dneh 0,75 (razmerje obetov); [95-% IZ 0,51 do 1,12]. Statistično značilnih razlik v stopnjah okrevanja ali umrljivosti v skupini z režimom 5 dni oz. 10 dni po prilagoditvi za izhodiščne razlike med skupinama ni bilo. 28-dnevna umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila v skupini s 5-dnevnim režimom zdravljenja 12 %, v skupini z 10-dnevnim režimom zdravljenja pa 14 %.

Študija GS-US-540-9012 pri bolnikih s potrjenim COVID-19 s povečanim tveganjem za napredovanje bolezni
Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano, multicentrično klinično preskušanje za ocenjevanje ambulantnega zdravljenja z remdesivirjem pri 562 odraslih bolnikih s potrjenim COVID-19 in vsaj enim dejavnikom tveganja za napredovanje bolezni do hospitalizacije. Dejavniki tveganja za napredovanje bolezni so bili: starost ≥ 60 let, kronična pljučna bolezen, hipertenzija, srčno-žilna ali cerebro-vaskularna bolezen, sladkorna bolezen, debelost, imunokompromitiranost, kronična blaga ali zmerna ledvična bolezen, kronična jetrna bolezen, trenutno rakavo obolenje ali srpastocelična bolezen. Cepljeni bolniki so bili izključeni iz študije. Izhodiščni serostatus bolnikov ni bil znan.

Bolniki, zdravljeni z remdesivirjem, so 1. dan prejeli 200 mg, naslednje dni pa 100 mg enkrat na dan; skupaj so intravensko zdravljenje prejemali 3 dni. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1, stratificirani glede na bivanje v ustanovi za zdravstveno nego (da/ne), starost (< 60 v primerjavi z ≥ 60 let) in regijo (ZDA v primerjavi z državami, ki niso ZDA), na prejemanje remdesivirja (n = 279) ali placeba (n = 283) poleg standardne oskrbe.

Povprečna starost ob izhodišču je bila 50 let (pri čemer je bilo 30 % bolnikov starih 60 let ali več); 52 % je bilo moških, 80 % je bilo belcev, 8 % je bilo temnopoltih, 2 % je bilo Azijcev, 44 % je bilo Hispancev ali Latinoameričanov; mediani indeks telesne mase je bil 30,7 kg/m2. Najpogostejša sočasna obolenja so bila sladkorna bolezen (62 %), debelost (56 %) in hipertenzija (48 %). Mediana (Q1, Q3) trajanja simptomov pred zdravljenjem je bilo 5 (3,6) dni; mediana virusnega bremena ob izhodišču je bilo 6,3 log10 kopij/ml. Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile v skupinah, ki so prejemale remdesivir in placebo, uravnotežene.

Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov s hospitalizacijo zaradi COVID-19 (opredeljen kot najmanj 24 ur akutne oskrbe) ali 28-dnevna smrtnost zaradi vseh vzrokov. Dogodki (hospitalizacija zaradi COVID-19 ali 28-dnevna smrtnost zaradi vseh vzrokov) so se pojavili pri 2 (0,7 %) bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, v primerjavi s 15 (5,3 %) bolniki, ki so bili sočasno randomizirani na placebo, kar pomeni 87-odstotno zmanjšanje hospitalizacije zaradi COVID-19 ali smrtnosti zaradi vseh vzrokov v primerjavi s placebom (razmerje ogroženosti, 0,134 [95-% IZ; 0,031 do 0,586]; p = 0,0076). Zmanjšanje absolutnega tveganja je bilo 4,6 % (95-% IZ; 1,8 % do 7,5 %). Na 28. dan niso opazili smrti.

QT
Trenutni neklinični in klinični podatki ne kažejo na tveganje za podaljšanje intervala QT, vendar podaljšanje intervala QT pri ljudeh ni bilo v celoti ocenjeno.

Zdravilo je pridobilo tako imenovano »pogojno dovoljenje za promet«. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z remdesivirjem za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavji 4.2 in 5.2).

5.2     Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti remdesivirja so preučili pri zdravih prostovoljcih. Pri bolnikih s COVID-19 ni na voljo farmakokinetičnih podatkov.

Absorpcija

Farmakokinetične lastnosti remdesivirja in prevladujočega presnovka GS-441524 v obtoku so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih. Po intravenski uporabi sheme odmerjanja remdesivirja pri odraslih so največjo koncentracijo v plazmi ne glede na stopnjo odmerka ugotovili ob koncu infundiranja, nato pa je naglo upadla s približno enournim razpolovnim časom. Največje koncentracije v plazmi za GS-441524 so opazili 1,5 do 2,0 uri po začetku 30-minutnega infundiranja.

Porazdelitev

Približno 93 % remdesivirja se veže na beljakovine v človeški plazmi (podatki ex-vivo), prosta frakcija pa znaša od 6,4 % do 7,4 %. Vezava je neodvisna od koncentracije zdravila v razponu od 1 do 10 μM, brez znakov o nasičenosti vezave remdesivirja. Po enkratnem odmerku 150 mg [14C]-remdesivirja zdravim prostovoljcem je bilo razmerje radioaktivnosti [14C] v krvi v primerjavi s plazmo približno 0,68 pri 15 minutah ob začetku infundiranja, in se je sčasoma povečalo ter doseglo razmerje 1,0 pri 5. urah, kar kaže na diferencialno porazdelitev remdesivirja in njegovih presnovkov v plazmi ali celičnih sestavinah krvi.

Biotransformacija

Remdesivir se v celicah izčrpno presnovi v farmakološki aktivni nukleozidni analog trifosfat GS-443902 (nastaja v celicah). Presnovna aktivacijska pot vključuje hidrolizo s pomočjo esteraz, ki povzroči nastajanje vmesnega presnovka, GS-704277. Cepitev fosforamidata, ki ji sledi fosforilacija, oblikuje aktivni trifosfat GS-443902. Defosforilacija vseh fosforiliranih presnovkov lahko povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-441524, ki se sam po sebi ne re-fosforilizira učinkovito. Zaradi decianacije remdesivirja in/ali njegovih presnovkov, ki ji sledi kasnejša pretvorba, pri kateri posreduje rodanoza, nastane tiocianatni anion. Opažene ravni tiocianata, zaznane po dajanju 100 mg in 200 mg remdesivirja, so bile znatno manjše od endogenih ravni v človeški plazmi.

Izločanje

Po enkratnem i.v. odmerku 150 mg [14C]-remdesivirja je bila povprečna skupna rekuperacija odmerka 92 %, od tega približno 74 % odmerka v urinu in 18 % v blatu. Večina odmerka remdesivirja, rekuperiranega v urinu, je bila v obliki GS-441524 (49 %), medtem ko je bilo 10 % odmerka rekuperiranega kot remdesivir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-441524. Mediana končna razpolovna doba remdesivirja je 1 ura, GS-441524 pa 27 ur.

Druge posebne populacije

Spol, rasa in starost
Farmakokinetičnih razlik glede na spol, raso in starost niso ocenili.

Pediatrični bolniki
Farmakokinetike pri pediatričnih bolnikih niso ocenili.

Okvara ledvic
Farmakokinetike remdesivirja in GS-441524 pri okvari ledvic niso ocenili. Remdesivir se z urinom ne izloča v nespremenjeni obliki v pomembnem obsegu, vendar se njegov glavni presnovek, GS-441524, izloča skozi ledvice, zato se lahko ravni presnovka v plazmi teoretično povečajo pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Pomožna snov natrijev sulfobutilbetadeksat se izloča skozi ledvice in kopiči pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic. Zdravila Veklury se ne sme uporabljati pri bolnikih z vrednostjo eGFR < 30 ml/min.

Okvara jeter
Farmakokinetike remdesivirja in GS-441524 pri okvari jeter niso ocenili. Vloga jeter pri presnovi remdesivirja ni znana.

Interakcije
Potenciala interakcij z vplivom na remdesivir glede zaviranja hidrolitične poti (esteraze) niso proučevali. Tveganje za klinično pomembne interakcije ni znano.

Remdesivir je in vitro zaviral CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). Pri fiziološko pomembnih koncentracijah (stanje dinamičnega ravnovesja) remdesivir ali njegova presnovka GS-441524 in GS-704277 in vitro nista zavirala CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 in 2D6. Remdesivir pa lahko prehodno zavira CYP2B6, 2C8, 2C9 in 2D6 na prvi dan dajanja. Kliničnega pomena tega zaviranja niso proučevali. Potenciala remdesivirja za časovno odvisno zaviranje encimov CYP450 niso preučevali.

Remdesivir je in vitro induciral CYP1A2 in potencialno CYP3A4, ne pa CYP2B6 (glejte poglavje 4.5).

Podatki in vitro ne kažejo, da bi remdesivir ali njegova presnovka GS-441524 in GS-704277 klinično pomembno zavirali UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ali 2B7.

Remdesivir je in vitro zaviral OATP1B1 in OATP1B3 (glejte poglavje 4.5). Podatki, da bi remdesivir zaviral OAT1, OAT3 ali OCT2, niso na voljo.

Pri fiziološko pomembnih koncentracijah remdesivir in njegovi presnovki in vitro niso zavirali P-gP in BCRP.

5.3     Predklinični podatki o varnosti

Toksikologija
Po intravenski uporabi (v obliki počasnega bolusa) remdesivirja pri opicah rezus in podganah se je po kratkem trajanju zdravljenja pojavila huda ledvična toksičnost. 7-dnevno dajanje remdesivirja samcem opic rezus v ravneh odmerka 5, 10 in 20 mg/kg/dan je pri vseh ravneh odmerka povzročilo zvišanje povprečne ravni sečninskega dušika in povprečne ravni kreatinina, renalno tubularno atrofijo in bazofiliijo ter cilindre v urinu, ena žival pa je nepričakovano poginila pri ravni odmerka 20 mg/kg/dan. Pri podganah je dajanje ravni odmerka > 3 mg/kg/dan do 4 tedne privedlo do izsledkov, ki kažejo na poškodbo in/ali disfunkcijo ledvic. Sistemske izpostavljenosti (AUC) prevladujočemu presnovku remdesivirja (GS-441524) v obtoku so bile 0,1-kratnik (opice pri 5 mg/kg/dan) in 0,3-kratnik (podgane pri 3 mg/kg/dan) izpostavljenosti pri ljudeh po intravenskem dajanju pri priporočenem odmerku za človeka.

Kancerogenost
Dolgoročne študije na živalih za ugotavljanje kancerogenega potenciala remdesivirja niso bile izvedene.

Mutagenost
Remdesivir v nizu testov, vključno s testom bakterijske mutagenosti, kromosomske aberacije s človeškimi limfociti iz periferne krvi in v testih in vivo s podganjim mikronukleusom ni bil genotoksičen.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja
Pri podganjih samicah so opazili zmanjšanje števila rumenih telesc, števila mest implantacije in viabilnih embriov, ko so remdesivir dajali intravensko v sistemsko toksičnih odmerkih (10 mg/kg/dan) 14 dni pred parjenjem in med spočetjem; izpostavljenosti prevladujočemu presnovku remdesivirja (GS-441524) v obtoku so bile 1,3-kratnik izpostavljenosti pri ljudeh pri priporočenem odmerku za človeka. Učinkov na sposobnost parjenja pri samicah (parjenje, plodnost in spočetje) pri tej ravni odmerka ni bilo.

Pri podganah in kuncih remdesivir ni pokazal neželenih učinkov na embrio-fetalni razvoj, ko so ga brejim živalim dajali s sistemskimi izpostavljenostmi (AUC) prevladujočemu presnovku remdesivirja (GS-441524) v obtoku, ki so bile do 4-kratnik izpostavljenosti pri ljudeh pri priporočenem odmerku za človeka.

Pri podganah niso opazili neželenih učinkov na pred- in postnatalni razvoj pri sistemskih izpostavljenostih (AUC) prevladujočemu presnovku remdesivirja (GS-441524) v obtoku, ki so bile podobne izpostavljenosti pri ljudeh pri priporočenem odmerku za človeka.

6.       FARMACEVTSKI PODATKI

6.1     Seznam pomožnih snovi

natrijev sulfobutilbetadeksat

klorovodikova kislina (za prilagoditev vrednosti pH) (E507) natrijev hidroksid (za prilagoditev vrednosti pH) (E524)

6.2     Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati ali dajati v isti namenski liniji sočasno z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3     Rok uporabnosti

Zaprte viale

3 leta

Rekonstituirana in razredčena raztopina za infundiranje

Razredčeno raztopino remdesivirja za infundiranje shranjujte do 24 ur pri temperaturi do 25 °C ali 48 ur v hladilniku (od 2 °C do 8 °C).

6.4     Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5     Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz prozornega stekla tipa I, zaporka iz elastomera in aluminijasta zapiralna obroba s flip-off pokrovčkom.

Velikost pakiranja: 1 viala

6.6     Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopino za infundiranje pripravite pod aseptičnimi pogoji in na isti dan, kot jo nameravate dati. Remdesivir je treba pred dajanjem pregledati s prostim očesom glede prisotnosti trdnih delcev in obarvanosti vedno, ko raztopina ali vsebnik to omogočata. Če opazite kaj od navedenega, je treba raztopino zavreči in pripraviti svežo raztopino.

Remdesivir je treba pred dajanjem v obliki intravenske infuzije, ki mora trajati od 30 do 120 minut, rekonstituirati z 19 ml sterilne vode za injiciranje in razredčiti z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

Priprava raztopine remdesivirja za infundiranje

Rekonstitucija
Iz shrambe odstranite potrebno število vial za enkratno uporabo. Za vsako vialo:

  • Aseptično rekonstituirajte remdesivir v obliki praška za koncentrat za raztopino za infundiranje z dodajanjem 19 ml sterilne vode za injekcije z uporabo injekcijske brizge in igle primerne velikosti za posamezno vialo.
    • Vialo zavrzite, če vakuum v vialo ne povleče sterilne vode za injekcije.
  • Za rekonstitucijo praška remdesivirja uporabljajte samo sterilno vodo za injekcije.
  • Vialo začnite takoj stresati in jo stresajte 30 sekund.
  • Vsebina viale naj se 2 do 3 minute useda. Nastati mora bistra raztopina.
  • Če vsebina viale ni povsem raztopljena, vialo ponovno 30 sekund stresajte in dovolite, da se vsebina 2 do 3 minute useda. Ta postopek ponavljajte, dokler je potrebno, da je vsa vsebina viale povsem raztopljena.
  • Preglejte vialo in zagotovite, da zaporka vsebnika ni poškodovana in da v raztopini ni trdih delcev.
  • Razredčite takoj po rekonstituciji.

 

Redčenje
Potrebna je previdnost, da se prepreči nenamerna kontaminacija z mikrobi. Ker v zdravilu ni konzervansa ali bakteriostatične učinkovine, je treba pri pripravi končne parenteralne raztopine uporabiti aseptično tehniko. Priporoča se, da se daje takoj po pripravi, če je le mogoče.

  • Na podlagi preglednice 5 določite količino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za injiciranje, ki jo morate izvleči iz infuzijske vreče.

Preglednica 5:      Priporočena navodila za redčenje — remdesivir v obliki rekonstituiranega praška za koncentrat za raztopino za infundiranje

Odmerek

remdesivirja

Volumen infuzijske vreče z natrijevim kloridom 9 mg/ml

(0,9 %), ki jo je treba uporabiti

Količina, ki jo je treba izvleči in zavreči iz

infuzijske vreče z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %)

Potrebna količina rekonstituiranega remdesivirja

200 mg

(2 viali)

250 ml40 ml2 × 20 ml
100 ml40 ml2 × 20 ml

100 mg

(1 viala)

250 ml20 ml20 ml
100 ml20 ml20 ml

OPOMBA: 100 ml je treba pridržati za bolnike s hudimi omejitvami za vnos tekočin, npr. z ARDS ali ledvično odpovedjo.

  • Potrebno količino natrijevega klorida 9 mg/ml izvlecite iz vreče z uporabo injekcijske brizge in igle primerne velikosti v skladu s preglednico 5 ter jo zavrzite.
  • Izvlecite potrebno količino remdesivirja z uporabo injekcijske brizge primerne velikosti v skladu s preglednico 5. Morebitni neuporabljen ostanek v viali z remdesivirjem zavrzite.
  • Potrebno količino remdesivirja prenesite v izbrano infuzijsko vrečo.
  • Vrečo 20-krat nežno obrnite, da premešate raztopino v vreči. Ne stresajte.
  • Pripravljena raztopina je stabilna 24 ur pri sobni temperaturi (od 20 °C do 25 °C) ali 48 ur v hladilniku (pri 2 °C do 8 °C).

Ko je infuzija končana, izpirajte z najmanj 30 ml natrijevega klorida 9 mg/ml.

Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.       IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irska

8.       ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/20/1459/002

9.       DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03. julij 2020

Datum zadnjega podaljšanja: 12. april 2022

10.     DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

E12-VKY-0031 | 04/2022

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za več informacij o temu zdravilu se obrnite na Gilead Sciences.

ADVERSE EVENT REPORTING

This medical product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions to Gilead Sciences via email to Safety_FC@gilead.com and/or via the national reporting system to www.jazmp.si.

The information on this website is updated to the best of our ability but should not be used in place of official guidance.

Your personal data relating to the use of the website is recorded and can be treated by Gilead for the following purposes; understanding how the site is used by users, track and record the completion of the available resources on the site, improve and update the content and functionalities. This information will be shared with the third party service providers and will be subject to the Gilead Privacy Statement and Terms of Use.  Please contact dpo@gilead.com for any requests and/or questions you may have.

© 2022 Gilead Sciences Ireland UC.

Job code: E12-VKY-0031 | Date of Preparation:  May 2022

You are now leaving SmPC (Slovenia)

The link you clicked on will take you to a site maintained by a third party, which is solely responsible for its content. Gilead Sciences Ireland UC does not control, influence, or endorse this site, and the opinions, claims, or comments expressed on this site should not be attributed to Gilead Sciences Ireland UC.

Click “Okay” to leave this website or “Cancel” to close this pop up and return to the previous page.