▼Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.       IME ZDRAVILA
Veklury 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.       KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 100 mg remdesivirja. Po rekonstituciji vsebuje vsaka viala 5 mg/ml raztopine remdesivirja.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena viala vsebuje 3 g natrijevega sulfobutilbetadeksata

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.       FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje (prašek za koncentrat) Bel do belkasto rumen prašek.

4.       KLINIČNI PODATKI

4.1     Terapevtske indikacije

Zdravilo Veklury je indicirano za zdravljenje koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) pri:

• odraslih in pediatričnih bolnikih (starih vsaj 4 tedne in ki tehtajo najmanj 3 kg) s pljučnico, pri kateri je potrebno dodajanje kisika (z nizkim ali visokim pretokom kisika ali drugo neinvazivno predihavanje na začetku zdravljenja);
• odraslih, in pediatričnih bolnikih (ki tehtajo najmanj 40 kg), ki ne potrebujejo dodatnega kisika in imajo tveganje za napredovanje v hudo obliko COVID-19 (glejte poglavje 5.1).

4.2     Odmerjanje in način uporabe

Bolnike je treba med uporabo remdesivirja spremljati (glejte poglavje 4.4).

Bolnike, ki prejemajo remdesivir v ambulanti, je treba nadzorovati v skladu z lokalnimi smernicami zdravljenja. Uporaba v pogojih, kjer je možno zdravljenje hudih preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaksijo.

Odmerjanje 

Preglednica 1: Priporočeni odmerek pri odraslih in pediatričnih bolnikih

Preglednica 2: Trajanje zdravljenja

Posebne populacije

Starejši
Pri bolnikih, starejših od 65 let, odmerka remdesivirja ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic
Farmakokinetike remdesivirja pri bolnikih z okvaro ledvic niso ovrednotili. Bolniki z vrednostjo eGFR ≥ 30 ml/min so remdesivir prejemali za zdravljenje COVID-19 brez prilagajanja odmerka. Remdesivir se ne priporoča pri bolnikih z vrednostjo eGFR < 30 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter
Farmakokinetike remdesivirja pri bolnikih z okvaro jeter niso ovrednotili. Ni znano, ali je prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro jeter primerno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost remdesivirja pri otrocih, starih manj kot 4 tedne in s telesno maso manj kot 3 kg, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Imunokompromitirana populacija
Varnost in učinkovitost remdesivirja pri imunokompromitiranih bolnikih še nista bili dokazani. Na voljo so le omejeni podatki (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Za intravensko uporabo.

Remdesivir se daje v obliki intravenske infuzije po rekonstituciji in nadaljnjem redčenju.

Ne sme se dajati v obliki intramuskularne (i.m.) injekcije.

Za navodila o rekonstituciji in redčenju zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preglednica 3: Priporočena hitrost infundiranja remdesivirja v obliki rekonstituiranega in razredčenega praška za koncentrat za raztopino za infundiranje pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki tehtajo najmanj 40 kg

Preglednica 4: Priporočena hitrost infundiranja remdesivirja v obliki rekonstituiranega in razredčenega praška za koncentrat za raztopino za infundiranje pri pediatričnih bolnikih, starih vsaj 4 tedne in ki tehtajo najmanj 3 kg, vendar manj kot 40 kg

a Hitrost infundiranja se lahko prilagodi glede na celoten volumen za infundiranje.

4.3     Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4     Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Preobčutljivost, vključno zaradi infuzije, in anafilaktične reakcije

Pri dajanju remdesivirja in po tem so opazili preobčutljivostne reakcije, vključno zaradi infuzije, in anafilaktične reakcije. Znaki in simptomi lahko vključujejo hipotenzijo, hipertenzijo, tahikardijo, bradikardijo, hipoksijo, zvišano telesno temperaturo, dispnejo, piskajoče dihanje, angioedem, izpuščaj, navzeo, bruhanje, diaforezo in drgetanje. Za morebitno preprečevanje teh znakov in simptomov je mogoče razmisliti o počasnejšem dajanju infuzije, z najdaljšim časom infundiranja 120 minut. Bolnike spremljajte glede preobčutljivostnih reakcij med dajanjem remdesivirja in po tem, kot je klinično primerno. Bolnike, ki prejemajo remdesivir v ambulanti, je treba po dajanju spremljati v skladu z lokalnimi smernicami zdravljenja. Če se pojavijo znaki in simptomi klinično pomembne preobčutljivostne reakcije, takoj prenehajte dajati remdesivir in uvedite ustrezno zdravljenje.

Zvišanje vrednosti transaminaz

Pri uporabi remdesivirja v kliničnih preskušanjih so opazili zvišanje vrednosti transaminaz, tako pri zdravih prostovoljcih kot bolnikih s COVID-19. Pri vseh bolnikih je treba delovanje jeter preveriti pred uvedbo remdesivirja, nato pa ga je treba spremljati med njegovo uporabo, kot je klinično ustrezno. Kliničnih študij z remdesivirjem pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Remdesivir se lahko pri bolnikih z okvaro jeter uporablja samo, če so možne koristi zdravljenja večje od možnih tveganj.

• Zdravljenje z remdesivirjem se ne sme uvesti pri bolnikih z vrednostjo alanin aminotransferaze (ALT), ki je ob izhodišču ≥ 5-krat višja od zgornje meje normalne vrednosti.
• Zdravljenje z remdesivirjem je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije:
  • Vrednost ALT ≥ 5-krat višja od zgornje meje normalne vrednosti med zdravljenjem z remdesivirjem. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko je vrednost ALT < 5-kratnik zgornje meje normalne vrednosti. ALI

• • Zvišane vrednosti ALT, ki jih spremljajo znaki ali simptomi vnetja jeter ali zvišane vrednosti konjugiranega bilirubina, alkalne fosfataze ali internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

Okvara ledvic

V študijah na živalih so pri podganah in opicah opazili hudo ledvično toksičnost (glejte poglavje 5.3). Mehanizem te ledvične toksičnosti ni povsem razumljen. Pomena za ljudi ni mogoče izključiti.

Pred začetkom zdravljenja z remdesivirjem in nato vsak dan med zdravljenjem z remdesivirjem je treba določati vrednosti eGFR, kot je klinično ustrezno. Remdesivirja se ne sme uporabljati pri bolnikih z vrednostjo eGFR < 30 ml/min.

Tveganje za zmanjšano protivirusno aktivnost pri sočasnem dajanju s klorokinom ali hidroksiklorokinom 

Na podlagi podatkov in vitro, ki kažejo na antagonistični učinek klorokina na znotrajcelično presnovno aktivacijo in protivirusno aktivnost remdesivirja, se sočasno dajanje remdesivirja in klorokinijevega fosfata ali hidroksiklorokinijevega sulfata ne priporoča (glejte poglavji 4.5 in 5.1)

Imunokompromitirani bolniki:

Ni jasno, ali tridnevno zdravljenje zadostuje za odstranitev virusa pri imunokompromitiranih bolnikih, pri katerih se virus izloča dlje časa. Obstaja potencialno tveganje za razvoj odpornosti. Na voljo so le omejeni podatki.

Pomožne snovi

Zdravilo Veklury vsebuje natrijev sulfobutilbetadeksat, ki se izloča skozi ledvice in se pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic kopiči, kar bi lahko neugodno vplivalo na delovanje ledvic. Zato se zdravilo Veklury ne sme uporabljati pri bolnikih z vrednostjo eGFR < 30 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

4.5     Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Zaradi antagonizma, opaženega in vitro, se sočasna uporaba remdesivirja s klorokinijevim fosfatom ali hidroksiklorokinijevim sulfatom ne priporoča.

Farmakokinetične interakcije

Učinki drugih zdravil na remdesivir
In vitro je remdesivir substrat za esteraze v plazmi in tkivu, encim, ki presnavlja zdravila CYP3A4, in substrat za organske anionske prenašalne polipeptide 1B1 (OATP1B1- Organic Anion Transporting Polypeptides 1B1) in za prenašalec P-glikoprotein (P-gp). GS-704277 (presnovek remdesivirja) je substrat za OATP1B1 in OATP1B3.

Z remdesivirjem je bila opravljena študija medsebojnega delovanja zdravil. V preglednici 5 so povzeti farmakokinetični učinki preučevanih zdravil na remdesivir ter presnovka GS-704277 in GS-441524.

Preglednica 5: Učinek drugih zdravil na remdesivir ter presnovka GS-704277 in GS-441524

OPOMBA: Študija medsebojnega delovanja je bila opravljena pri zdravih prostovoljcih.

Učinki remdesivirja na druga zdravila
In vitro je remdesivir zaviralec CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 in OATP1B3. Dokler ne bodo na voljo ustrezni klinični podatki, je treba sočasno dajanje občutljivih substratov teh encimov in/ali prenašalcev obravnavati previdno. Remdesivir je in vitro induciral CYP1A2 in možno tudi CYP3A. Sočasno dajanje remdesivirja s substrati CYP1A2 ali CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom lahko povzroči izgubo njihove učinkovitosti.

Deksametazon je substrat CYP3A4 in čeprav remdesivir zavira CYP3A4, zaradi hitrega očistka po i.v. dajanju ni verjetno, da bi remdesivir bistveno vplival na izpostavljenost deksametazonu.

4.6     Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi remdesivirja pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja pri izpostavljenostih največjemu presnovku remdesivirja, ki so bile približno enake terapevtskim izpostavljenostim pri človeku (glejte poglavje 5.3). Remdesivirja ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z njim.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Dojenje

Ni znano, ali se remdesivir izloča v materino mleko ali ima vpliv na dojenega otroka ali na nastajanje mleka.

Pri študijah na živalih so nukleozidni analogni presnovek GS-441524 odkrili v krvi dojenih podganjih mladičev mater, ki so jim dajali remdesivir. Zato se lahko domneva, da se remdesivir in/ali presnovki izločajo v mleko doječih živali.

Zaradi možnega prenosa virusa na dojenčke, ki so negativni za SARS-CoV-2, in neželenih učinkov zdravila za dojene otroke se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prenehanjem/opustitvijo zdravljenja z remdesivirjem, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o učinku remdesivirja na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Pri podganjih samcih dajanje remdesivirja ni vplivalo na parjenje ali plodnost. Pri podganjih samicah pa so opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pomen za ljudi ni znan.

4.7     Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Predvideva se, da remdesivir nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na te sposobnosti.

4.8     Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinek pri zdravih prostovoljcih je zvišana vrednost transaminaz (14 %). Najpogostejši neželeni učinek pri bolnikih s COVID-19 je navzea (4 %).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so v preglednici 6 opisani po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 6:      Neželeni učinki v obliki preglednice

*O njej so poročali v obdobju trženja, običajno se normalizira v 4 dneh po zadnjem odmerku remdesivirja brez dodatnega ukrepanja.

Opis izbranih neželenih učinkov

Zvišane vrednosti transaminaz
V študijah z zdravimi prostovoljci so se pojavile zvišane vrednosti ALT, aspartat aminotransferaze (AST) ali obeh pri osebah, ki so dobivale remdesivir, 1. stopnje (10 %) ali 2. stopnje (4 %). V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji pri bolnikih s COVID-19 (NIAID ACTT-1) so se laboratorijske nenormalnosti v obliki zvišanih vrednosti AST in ALT katere koli stopnje (≥ 1,25 × zgornja meja normalne vrednosti (ZMN)) pojavile pri 33 % (AST) oz. 32 % bolnikov (ALT), ki so prejemali remdesivir, v primerjavi s 44 % oz. 43 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Laboratorijske nenormalnosti v obliki zvišanih vrednosti AST in ALT ≥ 3. stopnje (≥ 5,0 × ZMN) so se pojavile pri 6 % oz. 3 % bolnikov, ki so prejemali remdesivir, v primerjavi z 8 % oz. 6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V randomiziranem, odprtem, multicentričnem kliničnem preskušanju (študija GS-US-540-5773) pri hospitaliziranih bolnikih s hudim COVID-19, ki so prejemali remdesivir 5 (n = 200) ali 10 dni (n = 197), so se laboratorijske nenormalnosti vseh stopenj v obliki zvišane vrednosti AST pojavile pri 40 % bolnikov, zvišane vrednosti ALT pa pri 42 % bolnikov, ki so prejemali remdesivir. Laboratorijske nenormalnosti ≥ 3. stopnje, zvišane vrednosti AST in zvišane vrednosti ALT, so se pojavile pri 7 % bolnikov, ki so dobivali remdesivir. V randomiziranem, odprtem, multicentričnem kliničnem preskušanju (študija GS-US-540-5774) pri hospitaliziranih bolnikih z zmernim COVID-19, ki so prejemali remdesivir 5 (n = 191) ali 10 dni (n = 193) v primerjavi s standardno oskrbo (n = 200), so se laboratorijske nenormalnosti vseh stopenj, in sicer zvišane vrednosti AST, pojavile pri 32 % bolnikov, zvišane vrednosti ALT pa pri 33 % bolnikov, ki so prejemali remdesivir; pri bolnikih, ki so prejemali standardno oskrbo, pa so se zvišane vrednosti AST pojavile pri 33 % bolnikov, zvišane vrednosti ALT pa pri 39 % bolnikov. Laboratorijske nenormalnosti ≥ 3. stopnje v obliki zvečane vrednosti AST in zvečane vrednosti ALT so se pojavile pri 2 % oz. 3 %, ki so dobivali remdesivir, pri bolnikih, ki so dobivali standardno oskrbo, pa pri 6 %. oz. 8 %.

Podaljšanje protrombinskega časa
V klinični študiji (NIAID ACTT-1) pri bolnikih s COVID-19 je bila incidenca podaljšanja protrombinskega časa ali INR (pretežno 1.–2. stopnje) večja pri osebah, ki so prejemale remdesivir, v primerjavi s placebom, pri čemer niso opazili razlik v incidenci krvavitev med obema skupinama. Protrombinski čas je treba med prejemanjem remdesivirja spremljati, kot je klinično primerno. V študiji GS-US-540-9012 je bila incidenca podaljšanega protrombinskega časa ali INR pri bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, podobna kot pri placebu.

Pediatrična populacija
Ocena varnosti remdesivirja pri otrocih, starih 4 tedne in več ter ki tehtajo najmanj 3 kg, s COVID-19 temelji na podatkih iz odprtega kliničnega preskušanja 2./3. faze (študija GS-US-540-5823), v katerega je bilo vključenih 53 bolnikov, zdravljenih z remdesivirjem (glejte poglavje 5.1). Opaženi neželeni učinki so bili skladni z neželenimi učinki, opaženimi v kliničnih preskušanjih remdesivirja pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke 
Sektor za farmakovigilanco 
Nacionalni center za farmakovigilanco 
Slovenčeva ulica 22 
SI-1000 Ljubljana 
Tel: +386 (0)8 2000 500 
Faks: +386 (0)8 2000 510 
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si 
spletna stran: www.jazmp.si

4.9     Preveliko odmerjanje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja remdesivirja morajo sestavljati splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem življenjskih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje remdesivirja ni.

5.       FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1     Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: protivirusne učinkovine za sistemsko uporabo, učinkovine z direktnim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AB16

Mehanizem delovanja

Remdesivir je adenozinsko nukleotidno predzdravilo, ki se presnovi v gostiteljskih celicah in oblikuje farmakološko aktivni presnovek, nukleozid trifosfat. Remdesivir trifosfat deluje kot analog adenozin trifosfata (ATP) in tekmuje z naravnim substratom ATP pri inkorporiranju v nastajajoče verige RNA s pomočjo od SARS-CoV-2 RNA odvisne RNA polimeraze, kar povzroči zapoznelo prekinitev verige med podvajanjem virusne RNA. Kot dodaten mehanizem lahko remdesivir trifosfat zavira tudi sintezo virusne RNA po vključitvi v matrično virusno RNA, kot posledica odčitavanja virusne polimeraze, ki se lahko pojavi v prisotnosti višjih koncentracij nukleotida. Če je v matrični virusni RNA prisoten nukleotid remdesivirja, je ogrožena učinkovitost vgradnje komplementarnega naravnega nukleotida, zaradi česar je zavrta sinteza virusne RNA.

Protivirusna aktivnost

Remdesivir je in vitro kazal aktivnost proti kliničnemu izolatu SARS-CoV-2 v primarnih epitelijskih celicah dihal pri človeku s koncentracijo 50-% učinkovitosti (EC50) 9,9 nM po 48 urah zdravljenja. Remdesivir je zaviral podvajanje SARS-CoV-2 v neprekinjenih celičnih linijah človeškega pljučnega epitelija Calu-3 in A549-hACE2 z vrednostma EC50 280 nM po 72 urah zdravljenja oz. 115 nM po 48 urah zdravljenja. Vrednosti EC50 remdesivirja proti SARS-CoV-2 v celicah Vero so bile 137 nM pri 24 urah in 750 nM pri 48 urah po zdravljenju.

Protivirusno aktivnost remdesivirja je od odmerka odvisno antagoniziral klorokinijev fosfat, ko so ti dve zdravili sočasni inkubirali pri klinično pomembnih koncentracijah v celicah HEp-2, okuženih z respiratornim sincicijskim virusom (RSV). Povečane vrednosti EC50 za remdesivir so opazili z večanjem koncentracij klorokinijevega fosfata. Z večanjem koncentracij klorokinijevega fosfata se je zmanjšalo nastajanje remdesivir trifosfata v celicah A549-hACE2, Hep-2 in normalnih človeških bronhialnih epitelijskih celicah.

Na podlagi testiranja in vitro je remdesivir ohranil podobno protivirusno aktivnost (< 2,5-kratna sprememba) proti kliničnim izolatom različic SARS-CoV-2, ki vsebujejo substitucijo P323L v virusni polimerazi, vključno z različicami alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), epsilon (B.1.429), kapa (B.1.617.1), lambda (C.37), jota (B.1.526) in zeta (P.2), v primerjavi z izolati SARS-CoV-2 prejšnje linije (linija A). Pri kliničnih izolatih različic delta (B.1.617.2) in omikron (B.1.1.529. BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 in BA.5) je remdesivir prav tako ohranil protivirusno aktivnost (< 0,7-kratna sprememba) v primerjavi z izolati SARS-CoV-2 linije A. Protivirusna aktivnost remdesivirja proti različicam SARS-CoV-2 je prikazana v preglednici 7.

Preglednica 7:     Protivirusna aktivnost remdesivirja proti kliničnim izolatom različic SARS-CoV-2

a            Večkratnik spremembe: < 2,5 – ni pomemben. Pri nobeni različici ni opaziti zmanjšanja občutljivosti.

Odpornost

V celični kulturi
V celični kulturi so bili izbrani izolati SARS-CoV-2 z zmanjšano občutljivostjo na remdesivir. V eni selekciji z GS-441524, matičnim nukleozidom remdesivirja, so se pojavile skupine virusov, ki v od virusne RNA odvisni RNA polimerazi, izražajo kombinacijo aminokislinskih substitucij na mestih V166A, N198S, S759A, V792I, C799F in C799R, kar predstavlja EC50 kratnik sprememb od 2,7 do 10,4. Pri posamični uvedbi v rekombinantni virus divjega tipa z mestnospecifično mutagenezo so opazili od 1,7- do 3,5-krat zmanjšano občutljivost na remdesivir. V drugi selekciji z remdesivirjem z uporabo izolatov SARS-CoV-2, ki so v virusni polimerazi vsebovali substitucijo P323L, se je pojavila substitucija ene aminokisline na mestu V166L. Pri rekombinantnih virusih s substitucijami samo na mestu P323L ali s kombinacijo P323L+V166L je bila sprememba občutljivosti na remdesivir 1,3- oz. 1,5-kratna.

Profiliranje odpornosti remdesivirja v celični kulturi z uporabo glodavskega CoV mišjega virusa hepatitisa je opredelilo dve substituciji (F476L in V553L) v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, pri ostankih, ohranjenih med CoV, ki sta za 5,6-krat zmanjšali občutljivost na remdesivir. Uvedba ustreznih substitucij (F480L in V557L) v SARS-CoV je povzročila 6-krat zmanjšano občutljivost remdesivirja v celični kulturi in oslabljeno patogenezo SARS-CoV v mišjem modelu. Pri posamični uvedbi v rekombinantni virus SARS-CoV-2 sta ustrezni substituciji na mestih F480L in V557L vsaka povzročili 2-krat manjšo občutljivost na remdesivir.

V kliničnih preskušanjih
V študiji NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) je bila med 61 bolniki, pri katerih so bili na voljo podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, stopnja nastajajočih substitucij v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Veklury, podobna kot pri placebu. Pri 2 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Veklury, so bile opažene substitucije v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, ki so bile predhodno ugotovljene v poskusih selekcije odpornosti (V792I ali C799F) in povezane z nizkim večkratnikom spremembe občutljivosti na remdesivir (≤ 3,4-kratnik). Nobena druga substitucija RNA polimeraze, odvisne od virusne RNA, opažena pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Veklury, ni bila povezana z odpornostjo proti remdesivirju.

V študiji GS-US-540-5773 so bile med 19 bolniki, zdravljenimi z remdesivirjem, pri katerih so bili na voljo podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, stopnje nastajajočih substitucij v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA (nsp12), opažene pri 4 bolnikih. Substitucije T76I, A526V, A554V in C697F niso bile povezane z odpornostjo proti remdesivirju (≤ 1,45-kratna sprememba občutljivosti). Učinka substitucije E665K na občutljivost na remdesivir zaradi odsotnosti podvajanja ni bilo mogoče določiti.

V študiji GS-US-540-9012 je bila med 244 bolniki, pri katerih so bili na voljo podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, stopnja nastajajočih substitucij v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Veklury, podobna kot pri placebu. Pri enem bolniku, zdravljenem z zdravilom Veklury, se je pojavila ena substitucija v RNA polimerazi, odvisni od RNA (A376V), in je bila povezana z zmanjšanjem občutljivosti na remdesivir in vitro (12,6-kratnik). Nobena druga substitucija v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, ali drugih beljakovinah replikacijsko-transkripcijskega kompleksa, opažena pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Veklury, ni bila povezana z odpornostjo proti remdesivirju.

V študiji GS-US-540-5823 so med bolnikih, pri katerih so bili na voljo podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, substitucije v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA (A656P in G670V), opazili pri enem od 23 bolnikov, zdravljenih z remdesivirjem. Opažene substitucije niso bile povezane z odpornostjo proti remdesivirju.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična preskušanja pri osebah z boleznijo COVID–19

Študija NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje je ocenjevalo dajanje remdesivirja 200 mg enkrat na dan na prvi dan, ki mu je sledilo dajanje remdesivirja 100 mg enkrat na dan v trajanju do 9 dni (v skupnem trajanju zdravljenja do 10 dni v obliki intravenskega dajanja) pri hospitaliziranih odraslih bolnikih s COVID-19 z dokazano vpletenostjo spodnjih dihal. V preskušanje je bilo vključenih 1.062 hospitaliziranih bolnikov: 159 (15 %) bolnikov z blago/zmerno boleznijo (15 % v obeh skupinah zdravljenja) ter 903 (85 %) bolniki s hudo boleznijo (85 % v obeh skupinah zdravljenja). Blaga/zmerna bolezen je bila opredeljena kot SpO2 > 94 % in hitrost dihanja < 24 vdihov/minuto ter brez potrebe po dodajanju kisika; huda bolezen je bila opredeljena kot SpO2 ≤ 94 % na sobnem zraku, hitrost dihanja ≥ 24 vdihov/min in potreba po dodajanju kisika ali mehanskem predihavanju. Skupaj 285 bolnikov (26,8 %) (n = 131 je prejelo remdesivir) je bilo na mehanskem predihavanju/zunajtelesni membranski oksigenaciji (ECMO-Extracorporeal Membrane Oxygenation). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1, stratificirani in po resnosti bolezni ob vključitvi, za prejemanje remdesivirja (n = 541) ali placeba (n = 521), skupaj s standardno oskrbo.

Izhodiščna povprečna starost je bila 59 let in 36 % bolnikov je bilo starih 65 ali več let. 64 % bolnikov je bilo moških, 53 % je bilo belcev, 21 % je bilo črncev in 13 % je bilo Azijcev. Najpogostejše soobolevnosti so bile hipertenzija (51 %), debelost (45 %) in sladkorna bolezen tipa 2 (31 %); porazdelitev sočasnih obolenj je bila med obema skupinama zdravljenja podobna.

Približno 38,4 % (208/541) bolnikov je prejelo 10-dnevni cikel zdravljenja z remdesivirjem.

Primarni klinični opazovani dogodek je bil čas do okrevanja v 29 dneh po randomizaciji, opredeljen kot odpust iz bolnišnice (z omejitvami aktivnosti ali brez njih in s potrebo po dodajanja kisiku na domu ali brez nje) ali hospitalizacija, vendar brez potrebe po dodajanju kisika ali stalni zdravstveni oskrbi. Mediani čas do okrevanja je bil v skupini z remdesivirjem 10 dni, v primerjavi s 15 dnevi v skupini s placebom (razmerje stopnje okrevanja 1,29; 95-% IZ 1,12 do 1,49; p < 0,001).

V stratumu bolnikov z blago do zmerno boleznijo ob vključitvi (n = 159) niso opazili razlike v času do okrevanja. Mediana časa okrevanja v skupini z remdesivirjem je bila 5 dni, v skupini s placebom pa 7 dni (razmerje stopnje okrevanja 1,10; [95-% IZ 0,8 do 1,53]); obeti izboljšanja po ordinalni lestvici v skupini z remdesivirjem na 15. dan v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so bili naslednji: razmerje obetov 1,2; [95-% IZ 0,7 do 2,2, p = 0,562].

Med bolniki s hudo boleznijo ob vključitvi (n = 903) je bila mediana časa okrevanja 12 dni v skupini, ki je prejemala remdesivir, v primerjavi z 19 dnevi v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje stopnje okrevanja 1,34; [95-% IZ 1,14 do 1,58]; p < 0,001); obeti izboljšanja po ordinalni lestvici v skupini z remdesivirjem na 15. dan v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so bili naslednji: razmerje obetov 1,6; [95-% IZ 1,3 do 2,0].

Na splošno so bili obeti za izboljšanje na ordinalni lestvici na 15. dan večji v skupini, ki je prejemala remdesivir, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje obetov 1,6; [95-% IZ 1,3 do 1,9], p < 0,001).

Smrtnost v 29 dneh v celokupni populaciji je bila 11,6 % v skupini z remdesivirjem in 15,4 % v skupini s placebom (razmerje ogroženosti, 0,73; [95-% IZ 0,52 do 1,03]; p = 0,07). Naknadna analiza smrtnosti v 29 dneh po ordinalni lestvici je prikazana v preglednici 8.

Preglednica 8: Izidi smrtnosti v 29 dneh po ordinalni lestvici^a ob izhodišču – preskušanje NIAID ACTT-1

a Ni vnaprej določena analiza.

b Razmerja ogroženosti za podskupine glede na izhodiščni rezultat na ordinalni lestvici izhajajo iz nestratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganj.

Študija GS-US-540-5773 pri bolnikih s hudo boleznijo COVID-19

V randomiziranem, odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju (študija 5773) pri bolnikih, starih vsaj 12 let, s potrjeno okužbo s SARS-CoV-2, nasičenostjo kisika ≤ 94 % na sobnem zraku in radiološkimi znaki pljučnice, so primerjali 200 bolnikov, ki so remdesivir prejemali 5 dni, s 197 bolniki, ki so remdesivir prejemali 10 dni. Vsi bolniki so 1. dan prejeli 200 mg remdesivirja in naslednje dni 100 mg enkrat na dan, skupaj s standardno oskrbo. Primarni opazovani dogodek je bil klinični status 14. dne, ocenjen na 7-stopenjski ordinalni lestvici, ki je obsegal vse od odpusta iz bolnišnice do povečanja ravni kisika in podpore s predihavanjem do smrti.

Obeti za izboljšanje po 14 dneh pri bolnikih, randomiziranih na 10-dnevni režim remdesivirja, v primerjavi s tistimi, randomiziranimi na 5-dnevni režim, so bili 0,67 (razmerje obetov); [95-% IZ 0,46 do 0,98]. V tej študiji so opazili statistično značilno neravnovesje izhodiščnega kliničnega statusa. Po prilagoditvi za izhodiščne razlike med skupinama so bili obeti za izboljšanje po 14 dneh 0,75 (razmerje obetov); [95-% IZ 0,51 do 1,12]. Statistično značilnih razlik v stopnjah okrevanja ali umrljivosti v skupini z režimom 5 dni oz. 10 dni po prilagoditvi za izhodiščne razlike med skupinama ni bilo. 28-dnevna umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila v skupini s 5-dnevnim režimom zdravljenja 12 %, v skupini z 10-dnevnim režimom zdravljenja pa 14 %.

Študija GS-US-540-9012 pri bolnikih s potrjenim COVID-19 s povečanim tveganjem za napredovanje bolezni
Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano, multicentrično klinično preskušanje za ocenjevanje ambulantnega zdravljenja z remdesivirjem pri 562 bolnikih, vključno z 8 mladostniki (starimi 12 let in več, ki so tehtali najmanj 40 kg), s potrjenim COVID-19 in vsaj enim dejavnikom tveganja za napredovanje bolezni do hospitalizacije. Dejavniki tveganja za napredovanje bolezni so bili: starost ≥ 60 let, kronična pljučna bolezen, hipertenzija, srčno-žilna ali cerebro-vaskularna bolezen, sladkorna bolezen, debelost, imunokompromitiranost, kronična blaga ali zmerna ledvična bolezen, kronična jetrna bolezen, trenutno rakavo obolenje ali srpastocelična bolezen. Cepljeni bolniki so bili izključeni iz študije.

Bolniki, zdravljeni z remdesivirjem, so 1. dan prejeli 200 mg, naslednje dni pa 100 mg enkrat na dan; skupaj so intravensko zdravljenje prejemali 3 dni. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1, stratificirani glede na bivanje v ustanovi za zdravstveno nego (da/ne), starost (< 60 v primerjavi z ≥ 60 let) in regijo (ZDA v primerjavi z državami, ki niso ZDA), na prejemanje remdesivirja (n = 279) ali placeba (n = 283) poleg standardne oskrbe.

Povprečna starost ob izhodišču je bila 50 let (pri čemer je bilo 30 % bolnikov starih 60 let ali več); 52 % je bilo moških, 80 % je bilo belcev, 8 % je bilo temnopoltih, 2 % je bilo Azijcev, 44 % je bilo Hispancev ali Latinoameričanov; mediani indeks telesne mase je bil 30,7 kg/m2. Najpogostejša sočasna obolenja so bila sladkorna bolezen (62 %), debelost (56 %) in hipertenzija (48 %). Mediana (Q1, Q3) trajanja simptomov pred zdravljenjem je bilo 5 (3,6) dni; mediana virusnega bremena ob izhodišču je bilo 6,3 log10 kopij/ml. Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile v skupinah, ki so prejemale remdesivir in placebo, uravnotežene. Naknadna raziskovalna analiza neobveznih vzorcev bioloških označevalcev je pokazala, da je bilo ob izhodišču 14,8 % bolnikov serološko pozitivnih in 37,7 % serološko negativnih (47,5 % jih ni privolilo v neobvezno zbiranje bioloških označevalcev).

Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov s hospitalizacijo zaradi COVID-19 (opredeljen kot najmanj 24 ur akutne oskrbe) ali 28-dnevna smrtnost zaradi vseh vzrokov. Dogodki (hospitalizacija zaradi COVID-19 ali 28-dnevna smrtnost zaradi vseh vzrokov) so se pojavili pri 2 (0,7 %) bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, v primerjavi s 15 (5,3 %) bolniki, ki so bili sočasno randomizirani na placebo, kar pomeni 87-odstotno zmanjšanje hospitalizacije zaradi COVID-19 ali smrtnosti zaradi vseh vzrokov v primerjavi s placebom (razmerje ogroženosti, 0,134 [95-% IZ; 0,031 do 0,586]; p = 0,0076). Zmanjšanje absolutnega tveganja je bilo 4,6 % (95-% IZ; 1,8 % do 7,5 %). Na 28. dan niso opazili smrti. Šest od 17 dogodkov hospitalizacije se je zgodilo pri udeležencih z znanim serološkim statusom ob izhodišču (serološko pozitivni: n = 0 v skupini z remdesivirjem in n = 2 v skupini s placebom; serološko negativni: n = 2 v skupini z remdesivirjem in n = 2 v skupini s placebom). Enajst od 17 primerov hospitalizacije se je zgodilo pri udeležencih z neznanim serološkim statusom ob izhodišču v skupini s placebom in nobeden v skupini, ki je prejemala remdesivir. Zaradi majhnega števila bolnikov z znanim serološkim statusom in splošne nizke pojavnosti dogodkov ni mogoče sklepati o učinkovitosti v podskupinah, stratificiranih glede na serološki status.

QT

Trenutni neklinični in klinični podatki ne kažejo na tveganje za podaljšanje intervala QT, vendar podaljšanje intervala QT pri ljudeh ni bilo v celoti ocenjeno.

Pediatrična populacija

Študija GS-US-540-5823 je odprta študija z eno skupino, v kateri so ocenjevali farmakokinetiko in varnost remdesivirja pri pediatričnih bolnikih, starih najmanj 28 dni, ki so tehtali najmanj 3 kg, s COVID-19 (n = 53). Opazovani dogodki učinkovitosti so bili sekundarni in so bili analizirani opisno, zato jih je treba interpretirati previdno. Študija še poteka.

Bolniki, ki so tehtali ≥ 40 kg, so 1. dan prejeli 200 mg remdesivirja, naslednje dni pa remdesivir 100 mg enkrat na dan (tj. odmerek za odrasle); bolniki, ki so tehtali od ≥ 3 kg do < 40 kg, so 1. dan prejeli remdesivir 5 mg/kg, naslednje dni pa remdesivir 2,5 mg/kg enkrat na dan. Mediana (razpon) izpostavljenost remdesivirju je bila 5 (1; 10) dni.

Mediana starost ob izhodišču je bila 7 let (razpon: od 0,1 do 17 let); 57 % je bilo žensk; mediana telesne mase je bila 24,6 kg (razpon: od 4 kg do 192 kg). Devetnajst bolnikov (37 %) je bilo debelih (ITM za starost ≥ 95. percentil), in sicer 7 (58 %) iz kohorte 1, 2 (17 %) iz kohorte 2, 3 (27 %) iz kohorte 3, 3 (27 %) iz kohorte 4 in 4 (80 %) iz kohorte 8. Ob izhodišču je bilo 12 bolnikov (23 %) na invazivnem mehanskem predihavanju (rezultat 2 na 7-točkovni ordinalni lestvici), 18 (34 %) na neinvazivnem predihavanju ali na visokem pretoku kisika (rezultat 3); 10 (19 %) na nizkem pretoku kisika (rezultat 4), 13 (25 %) pa na sobnem zraku (rezultat 5). Celokupno mediano (Q1, Q3) trajanje simptomov in hospitalizacije pred prvim odmerkom remdesivirja je bilo 5 (3; 7) dni oziroma 1 (1; 3) dan.

V splošni populaciji v študiji je bila mediana (Q1, Q3) spremembe kliničnega stanja od izhodišča (ocenjenem na 7-točkovni ordinalni lestvici v razponu od smrti [rezultat 1] do odpusta iz bolnišnice [rezultat 7]) +2,0 (1,0; 4,0) točke na 10. dan. Med bolniki z ordinalnim rezultatom ≤ 5 ob izhodišču je bil delež tistih z ≥ 2-točkovnim izboljšanjem kliničnega stanja na 10. dan 75,0 % (39/52); mediani (Q1, Q3) čas do okrevanja je bil 7 (5; 16) dni. Do 10. dneva je bilo odpuščenih skupno 60 % bolnikov. Večina bolnikov, 92 % (49/53), je poleg remdesivirja prejela vsaj eno sočasno zdravilo za zdravljenje COVID-19, vključno z imunskimi modulatorji in protivnetnimi zdravili. Med študijo so umrli 3 bolniki.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z remdesivirjem za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavji 4.2 in 5.2).

5.2     Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti remdesivirja so preučili pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s COVID-19.

Absorpcija

Farmakokinetične lastnosti remdesivirja in prevladujočega presnovka GS-441524 v obtoku so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih. Po intravenski uporabi sheme odmerjanja remdesivirja pri odraslih so največjo koncentracijo v plazmi ne glede na stopnjo odmerka ugotovili ob koncu infundiranja, nato pa je naglo upadla s približno enournim razpolovnim časom. Največje koncentracije v plazmi za GS-441524 so opazili 1,5 do 2,0 uri po začetku 30-minutnega infundiranja.

Porazdelitev

Približno 93 % remdesivirja se veže na beljakovine v človeški plazmi (podatki ex-vivo), prosta frakcija pa znaša od 6,4 % do 7,4 %. Vezava je neodvisna od koncentracije zdravila v razponu od 1 do 10 μM, brez znakov o nasičenosti vezave remdesivirja. Po enkratnem odmerku 150 mg [¹⁴C]-remdesivirja zdravim prostovoljcem je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi v primerjavi s plazmo približno 0,68 pri 15 minutah ob začetku infundiranja, in se je sčasoma povečalo ter doseglo razmerje 1,0 pri 5. urah, kar kaže na diferencialno porazdelitev remdesivirja in njegovih presnovkov v plazmi ali celičnih sestavinah krvi.

Biotransformacija

Remdesivir se v celicah izčrpno presnovi v farmakološki aktivni nukleozidni analog trifosfat GS-443902 (nastaja v celicah). Presnovna aktivacijska pot vključuje hidrolizo s pomočjo esteraz, ki povzroči nastajanje vmesnega presnovka, GS-704277. V jetrih sta karboksilesteraza 1 in katepsin A esterazi, odgovorni za 80 % oziroma 10 % presnove remdesivirja. Cepitev fosforamidata, ki ji sledi fosforilacija, oblikuje aktivni trifosfat GS-443902. Defosforilacija vseh fosforiliranih presnovkov lahko povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-441524, ki se sam po sebi ne re-fosforilizira učinkovito. Zaradi decianacije remdesivirja in/ali njegovih presnovkov, ki ji sledi kasnejša pretvorba, pri kateri posreduje rodanoza, nastane tiocianatni anion. Opažene ravni tiocianata, zaznane po dajanju 100 mg in 200 mg remdesivirja, so bile znatno manjše od endogenih ravni v človeški plazmi.

Izločanje

Po enkratnem i.v. odmerku 150 mg [¹⁴C]-remdesivirja je bila povprečna skupna rekuperacija odmerka 92 %, od tega približno 74 % odmerka v urinu in 18 % v blatu. Večina odmerka remdesivirja, rekuperiranega v urinu, je bila v obliki GS-441524 (49 %), medtem ko je bilo 10 % odmerka rekuperiranega kot remdesivir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-441524. Mediana končna razpolovna doba remdesivirja je 1 ura, GS-441524 pa 27 ur.

Farmakokinetika remdesivirja in njegovih presnovkov pri odraslih s COVID-19

Farmakokinetične izpostavljenosti remdesivirju in njegovim presnovkom pri odraslih s COVID-19 so podane v preglednici 9.

Preglednica 9: Farmakokinetični parametria remdesivirja in njegovih presnovkov (GS-441524 in GS-704277) pri večkratnih odmerkih po intravenskem dajanju remdesivirja 100 mg odraslim s COVID-19

IZ = interval zaupanja; ND = ni zaznavno (not detectable) (24 ur po odmerku)
a. Ocene populacijske farmakokinetike za 30-minutno intravensko infuzijo remdesivirja v trajanju 3 dni (študija GS-US-540-9012, n = 147).
b. Ocene geometrične sredine.

Druge posebne populacije

Spol, rasa in starost
Na podlagi spola, rase in starosti so farmakokinetične razlike kar zadeva izpostavljenost remdesivirju ocenili s populacijsko farmakokinetično analizo. Spol in rasa nista vplivala na farmakokinetiko remdesivirja in njegovih presnovkov (GS-704277 in GS-441524). Farmakokinetične izpostavljenosti presnovku GS-441524 so bile pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-19, starih ≥ 60 let, zmerno povečane, vendar pri teh bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrični bolniki
Za napoved farmakokinetičnih izpostavljenosti pri 50 pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 28 dni do < 18 let, ki so tehtali ≥ 3 kg (študija GS-US-540-5823), so uporabili populacijske farmakokinetične modele za remdesivir in njegove presnovke v obtoku (GS-704277 in GS-441524), razvite na podlagi združenih podatkov iz študij pri zdravih osebah ter pri odraslih in pediatričnih bolnikih s COVID-19 (preglednica 10). Geometrične povprečne izpostavljenosti (AUCtau, Cmax in Ctau) so bile pri teh bolnikih pri danih odmerkih v primerjavi z odraslimi hospitaliziranimi bolniki s COVID-19 višje, in sicer za remdesivir (od 44 % do 147 %), GS-441524 (od –21 % do 25 %) in GS-704277 (od 7 % do 91 %). Zvišanja niso bila ocenjena kot klinično pomembna.

Preglednica 10: Ocena farmakokinetičnih parametrova remdesivirja v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja, študiji GS-441524 in GS-704277 pri pediatričnih in odraslih hospitaliziranih bolnikih s COVID-19

Okvara ledvic
Farmakokinetike remdesivirja in GS-441524 pri okvari ledvic niso ocenili. Remdesivir se z urinom ne izloča v nespremenjeni obliki v pomembnem obsegu, vendar se njegov glavni presnovek, GS-441524, izloča skozi ledvice, zato se lahko ravni presnovka v plazmi teoretično povečajo pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Pomožna snov natrijev sulfobutilbetadeksat se izloča skozi ledvice in kopiči pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic. Zdravila Veklury se ne sme uporabljati pri bolnikih z vrednostjo eGFR < 30 ml/min.

Okvara jeter
Farmakokinetike remdesivirja in GS-441524 pri okvari jeter niso ocenili. Vloga jeter pri presnovi remdesivirja ni znana.

Hospitalizacija
Farmakokinetične izpostavljenosti remdesivirju pri hospitaliziranih bolnikih s hudo pljučnico zaradi COVID-19 so bile na splošno znotraj razpona izpostavljenosti pri nehospitaliziranih bolnikih. Ravni presnovkov GS-704277 in GS-441524 so bile zmerno povišane.

Interakcije
Remdesivir je in vitro zaviral CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). Pri fiziološko pomembnih koncentracijah (stanje dinamičnega ravnovesja) remdesivir ali njegova presnovka GS-441524 in GS-704277 in vitro nista zavirala CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 in 2D6. Remdesivir in vitro ni časovno odvisen zaviralec encimov CYP450.

Remdesivir je in vitro induciral CYP1A2 in potencialno CYP3A4, ne pa CYP2B6 (glejte poglavje 4.5).

Podatki in vitro ne kažejo, da bi remdesivir ali njegova presnovka GS-441524 in GS-704277 klinično pomembno zavirali UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ali 2B7. Remdesivir je in vitro zaviral UGT1A1, njegova presnovka pa ne.

Za GS-441524 in GS-704277 je bil edini encim, pri katerem je bila presnova zaznavna, UGT1A3.

Remdesivir je in vitro zaviral OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 in OATP1B3 (glejte poglavje 4.5).

Pri fiziološko pomembnih koncentracijah remdesivir in njegovi presnovki in vitro niso zavirali P-gP in BCRP.

5.3     Predklinični podatki o varnosti

Toksikologija
Po intravenski uporabi (v obliki počasnega bolusa) remdesivirja pri opicah rezus in podganah se je po kratkem trajanju zdravljenja pojavila huda ledvična toksičnost. 7-dnevno dajanje remdesivirja samcem opic rezus v ravneh odmerka 5, 10 in 20 mg/kg/dan je pri vseh ravneh odmerka povzročilo zvišanje povprečne ravni sečninskega dušika in povprečne ravni kreatinina, renalno tubularno atrofijo in bazofiliijo ter cilindre v urinu, ena žival pa je nepričakovano poginila pri ravni odmerka 20 mg/kg/dan. Pri podganah je dajanje ravni odmerka > 3 mg/kg/dan do 4 tedne privedlo do izsledkov, ki kažejo na poškodbo in/ali disfunkcijo ledvic. Sistemske izpostavljenosti (AUC) prevladujočemu presnovku remdesivirja (GS-441524) v obtoku so bile 0,1-kratnik (opice pri 5 mg/kg/dan) in 0,3-kratnik (podgane pri 3 mg/kg/dan) izpostavljenosti pri ljudeh po intravenskem dajanju pri priporočenem odmerku za človeka.

Kancerogenost
Dolgoročne študije na živalih za ugotavljanje kancerogenega potenciala remdesivirja niso bile izvedene.

Mutagenost
Remdesivir v nizu testov, vključno s testom bakterijske mutagenosti, kromosomske aberacije s človeškimi limfociti iz periferne krvi in v testih in vivo s podganjim mikronukleusom ni bil genotoksičen.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja
Pri podganjih samicah so opazili zmanjšanje števila rumenih telesc, števila mest implantacije in viabilnih embriov, ko so remdesivir dajali intravensko v sistemsko toksičnih odmerkih (10 mg/kg/dan) 14 dni pred parjenjem in med spočetjem; izpostavljenosti prevladujočemu presnovku remdesivirja (GS-441524) v obtoku so bile 1,3-kratnik izpostavljenosti pri ljudeh pri priporočenem odmerku za človeka. Učinkov na sposobnost parjenja pri samicah (parjenje, plodnost in spočetje) pri tej ravni odmerka ni bilo.

Pri podganah in kuncih remdesivir ni pokazal neželenih učinkov na embrio-fetalni razvoj, ko so ga brejim živalim dajali s sistemskimi izpostavljenostmi (AUC) prevladujočemu presnovku remdesivirja (GS-441524) v obtoku, ki so bile do 4-kratnik izpostavljenosti pri ljudeh pri priporočenem odmerku za človeka.

Pri podganah niso opazili neželenih učinkov na pred- in postnatalni razvoj pri sistemskih izpostavljenostih (AUC) prevladujočemu presnovku remdesivirja (GS-441524) v obtoku, ki so bile podobne izpostavljenosti pri ljudeh pri priporočenem odmerku za človeka.

6.       FARMACEVTSKI PODATKI

6.1     Seznam pomožnih snovi

natrijev sulfobutilbetadeksat

klorovodikova kislina (za prilagoditev vrednosti pH) (E507) natrijev hidroksid (za prilagoditev vrednosti pH) (E524)

6.2     Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati ali dajati v isti namenski liniji sočasno z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3     Rok uporabnosti

Zaprte viale

4 leta

Rekonstituirana in razredčena raztopina za infundiranje

Razredčeno raztopino remdesivirja za infundiranje shranjujte do 24 ur pri temperaturi do 25 °C ali 48 ur v hladilniku (od 2 °C do 8 °C).

6.4     Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5     Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz prozornega stekla tipa I, zaporka iz elastomera in aluminijasta zapiralna obroba s flip-off pokrovčkom.

Velikost pakiranja: 1 viala

6.6     Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopino za infundiranje pripravite pod aseptičnimi pogoji in na isti dan, kot jo nameravate dati. Remdesivir je treba pred dajanjem pregledati s prostim očesom glede prisotnosti trdnih delcev in obarvanosti vedno, ko raztopina ali vsebnik to omogočata. Če opazite kaj od navedenega, je treba raztopino zavreči in pripraviti svežo raztopino.

Remdesivir je treba pred dajanjem v obliki intravenske infuzije, ki mora trajati od 30 do 120 minut, rekonstituirati z 19 ml sterilne vode za injiciranje in razredčiti z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

Priprava raztopine remdesivirja za infundiranje

Rekonstitucija
Iz shrambe odstranite potrebno število vial za enkratno uporabo. Za vsako vialo:

• Aseptično rekonstituirajte remdesivir v obliki praška za koncentrat za raztopino za infundiranje z dodajanjem 19 ml sterilne vode za injekcije z uporabo injekcijske brizge in igle primerne velikosti za posamezno vialo.
  • Vialo zavrzite, če vakuum v vialo ne povleče sterilne vode za injekcije.
• Za rekonstitucijo praška remdesivirja uporabljajte samo sterilno vodo za injekcije.
• Vialo začnite takoj stresati in jo stresajte 30 sekund.
• Vsebina viale naj se 2 do 3 minute useda. Nastati mora bistra raztopina.
• Če vsebina viale ni povsem raztopljena, vialo ponovno 30 sekund stresajte in dovolite, da se vsebina 2 do 3 minute useda. Ta postopek ponavljajte, dokler je potrebno, da je vsa vsebina viale povsem raztopljena.
• Preglejte vialo in zagotovite, da zaporka vsebnika ni poškodovana in da v raztopini ni trdih delcev.
• Razredčite takoj po rekonstituciji.

Redčenje
Potrebna je previdnost, da se prepreči nenamerna kontaminacija z mikrobi. Ker v zdravilu ni konzervansa ali bakteriostatične učinkovine, je treba pri pripravi končne parenteralne raztopine uporabiti aseptično tehniko. Priporoča se, da se daje takoj po pripravi, če je le mogoče.

Preglednica 11:      Priporočena navodila za redčenje — remdesivir v obliki rekonstituiranega praška za koncentrat za raztopino za infundiranje

OPOMBA: 100 ml je treba pridržati za bolnike s hudimi omejitvami za vnos tekočin, npr. z ARDS ali ledvično odpovedjo.

• Potrebni volumen natrijevega klorida 9 mg/ml izvlecite iz vreče z uporabo injekcijske brizge in igle primerne velikosti v skladu s preglednico 11 ter ga zavrzite.
• Izvlecite potrebni volumen remdesivirja z uporabo injekcijske brizge primerne velikosti v skladu s preglednico 11. Morebitni neuporabljen ostanek v viali z remdesivirjem zavrzite.
• Potrebni volumen remdesivirja prenesite v izbrano infuzijsko vrečo.
• Vrečo 20-krat nežno obrnite, da premešate raztopino v vreči. Ne stresajte.
• Pripravljena raztopina je stabilna 24 ur pri sobni temperaturi (od 20 °C do 25 °C) ali 48 ur v hladilniku (pri 2 °C do 8 °C).

Ko je infuzija končana, izpirajte z najmanj 30 ml natrijevega klorida 9 mg/ml.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.       IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irska

8.       ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/20/1459/002

9.       DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03. julij 2020

Datum zadnjega podaljšanja: 12. april 2022

10.     DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

04/2023

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu