FOR HEALTHCARE PROFESSIONALS ONLY

Medicinal product subject to restricted medical prescription

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

  

1. NAZIV LIJEKA

Veklury 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

 

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 100 mg remdesivira. Nakon rekonstitucije jedna bočica sadrži 5 mg/ml otopine remdesivira.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 3 g sulfobutilbetadeksnatrija. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

 

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (prašak za koncentrat). Bijeli ili bjelkasti do žuti prašak.

 

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Veklury je indiciran za liječenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) u:

  • odraslih i pedijatrijskih bolesnika (u dobi od najmanje 4 tjedna i tjelesne težine od najmanje 3 kg) s upalom pluća, kojima je potrebna nadomjesna
    terapija kisikom (niskim ili visokim protokom kisika ili drugom neinvazivnom ventilacijom na početku liječenja).
  • odraslih i pedijatrijskih bolesnika (tjelesne težine od najmanje 40 kg) kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom, a koji su izloženi
    povećanom riziku od progresije bolesti u teški oblik bolesti COVID-19 (vidjeti dio 5.1)
 
 

 

4.2 Doziranje i način primjene

Bolesnike treba nadzirati dok primaju remdesivir (vidjeti dio 4.4). Bolesnike koji primaju remdesivir u ambulanti treba nadzirati u skladu s lokalnom medicinskom praksom. Primjenjujte u uvjetima u kojima je moguće liječenje teških reakcija preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju.

Doziranje

Tablica 1: Preporučena doza u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

 Primjena intravenskom infuzijom
OdrasliPedijatrijski bolesnici (tjelesne težine od najmanje 40 kg)Pedijatrijski bolesnici u dobi od najmanje 4 tjedna (tjelesne težine od najmanje 3 kg, ali manje od 40 kg)
1. dan (jednokratna udarna doza)200 mg200 mg5 mg/kg
Od 2. dana nadalje (jednom dnevno)100 mg100 mg2,5 mg/kg

Tablica 2: Trajanje liječenja

 OdrasliPedijatrijski bolesnici (tjelesne težine od najmanje 40 kg)Pedijatrijski bolesnici u dobi od najmanje 4 tjedna (tjelesne težine od najmanje 3 kg, ali manje od 40 kg)
Bolesnici s upalom pluća kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikomSvakodnevno tijekom najmanje 5 dana, ali ne dulje od 10 dana.Svakodnevno tijekom najmanje 5 dana, ali ne dulje od 10 dana.Svakodnevno u ukupnom trajanju do 10 dana.
Bolesnici kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom, a izloženi su povećanom riziku od progresije u teški oblik bolesti COVID-19Svakodnevno tijekom 3 dana, počevši što prije nakon dijagnosticirane bolesti COVID-19 te unutar 7 dana od pojave simptoma.Svakodnevno tijekom 3 dana, počevši što prije nakon dijagnosticirane bolesti COVID-19 te unutar 7 dana od pojave simptoma.Nije primjenjivo.

Posebne populacije

Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze remdesivira u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika remdesivira nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s vrijednošću eGFR ≥ 30 ml/min primali su remdesivir za liječenje bolesti COVID-19 bez prilagodbe doze. Remdesivir se ne smije primjenjivati se u bolesnika s vrijednošću eGFR < 30 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika remdesivira nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije poznato je li prilagodba doze prikladna u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost remdesivira u djece mlađe od 12 godina i tjelesne težine < 40 kg nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Imunokompromitirana populacija
Sigurnost i djelotvornost remdesivira u imunokompromitiranih bolesnika još nisu ustanovljene. Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za intravensku primjenu. Remdesivir je namijenjen za primjenu intravenskom infuzijom nakon rekonstitucije i dodatnog razrjeđivanja. Ne smije se primjenjivati kao intramuskularna (i.m.) injekcija. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Tablica 3: Preporučena brzina infuzije ‒ za rekonstituirani i razrijeđeni remdesivir prašak za koncentrat za otopinu za infuziju u odraslih i pedijatrijskih
bolesnika tjelesne težine od najmanje 40 kg

Volumen vrećice za infuziju Trajanje infuzije Brzina infuzije
250 ml30 min8,33 ml/min
60 min4,17 ml/min
120 min2,08 ml/min
100 ml30 min3,33 ml/min
60 min1,67 ml/min
120 min0,83 ml/min

Tablica 4: Preporučena brzina infuzije – za rekonstituirani i razrijeđeni remdesivir prašak za koncentrat za otopinu za infuziju u pedijatrijskih
bolesnika u dobi od najmanje 4 tjedna i tjelesne težine od najmanje 3 kg, ali ne više od 40 kg

Volumen vrećice za infuzijuTrajanje infuzijeBrzina infuzijea
100 ml30 min3,33 ml/min
60 min1,67 ml/min
120 min0,83 ml/min
50 ml30 min1,67 ml/min
60 min0,83 ml/min
120 min0,42 ml/min
25 ml30 min0,83 ml/min
60 min0,42 ml/min
120 min0,21 ml/min

a Brzina infuzije može se prilagoditi na temelju ukupnog volumena za infundiranje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije preosjetljivosti koje uključuju reakcije povezane s infuzijom i anafilaktičke reakcije

Tijekom i nakon primjene remdesivira primijećene su reakcije preosjetljivosti koje uključuju reakcije povezane s infuzijom i anafilaktičke reakcije. Znakovi i simptomi mogu uključivati hipotenziju, hipertenziju, tahikardiju, bradikardiju, hipoksiju, vrućicu, dispneju, piskanje, angioedem, osip, mučninu, povraćanje, dijaforezu i drhtanje. U svrhu potencijalnog sprječavanja navedenih znakova i simptoma mogu se razmotriti sporije brzine infuzije, s maksimalnim trajanjem infuzije do najviše 120 minuta. Pratite bolesnike zbog moguće pojave reakcija preosjetljivosti tijekom i nakon primjene remdesivira prema kliničkoj potrebi. Bolesnike koji primaju remdesivir u ambulanti treba nadzirati nakon primjene u skladu s lokalnom medicinskom praksom. Ako se pojave znakovi i simptomi klinički značajne reakcije preosjetljivosti, odmah prekinite primjenu remdesivira i započnite s odgovarajućim liječenjem.

Povišene razine transaminaza

U kliničkim ispitivanjima remdesivira zabilježene su povišene razine transaminaza i u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika s bolešću COVID-19. U svih
bolesnika prije početka primjene remdesivira treba provjeriti funkciju jetre i pratiti je za vrijeme liječenja remdesivirom prema kliničkoj potrebi.
Nisu provedena klinička ispitivanja remdesivira u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Remdesivir treba koristiti u bolesnika s oštećenjem funkcije
jetre samo ako moguća korist premašuje mogući rizik.

  • Primjena remdesivira ne smije se započeti u bolesnika s početnim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ≥ 5 puta višim od gornje granice
    normale.
  • Primjenu remdesivira treba prekinuti u bolesnika kod kojih dođe do:
    • porasta vrijednosti ALT-a ≥ 5 puta gornja granica normale tijekom liječenja remdesivirom. Primjena se može nastaviti kada vrijednost ALT-a
      bude < 5 puta gornja granica normale. ILI
    • povišenih vrijednosti ALT-a popraćenih znakovima ili simptomima upale jetre ili porasta razine konjugiranog bilirubina, alkalne fosfataze ili
      međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanjima na štakorima i majmunima primijećena je jaka bubrežna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mehanizam te bubrežne toksičnosti nije potpuno poznat. Nije moguće isključiti značaj za ljude. U svih bolesnika prije početka primjene remdesivira i za vrijeme liječenja treba odrediti eGFR prema kliničkoj potrebi. Remdesivir se ne smije primjenjivati u bolesnika s vrijednošću eGFR < 30 ml/min.

Rizik od smanjene antivirusne aktivnosti prilikom istodobne primjene s klorokinom ili hidroksiklorokinom 

Ne preporučuje se istodobna primjena remdesivira i klorokinfosfata ili hidroksiklorokinsulfata na temelju in vitro podataka koji su pokazali antagonistički učinak klorokina na unutarstaničnu metaboličku aktivaciju i antivirusnu aktivnost remdesivira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Imunokompromitirani bolesnici:

Nije jasno je li liječenje u trajanju od tri dana dostatno za izlječenje imunokompromitiranih osoba od virusa, kod kojih dolazi do produljenog oslobađanja virusa. Prisutan je potencijalni rizik od pojave rezistencije. Dostupni su samo ograničeni podaci.

Pomoćne tvari

Veklury sadrži sulfobutilbetadeksnatrij koji se izlučuje putem bubrega i akumulira u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega, što može štetno utjecati na funkciju bubrega. Stoga se Veklury ne smije primjenjivati u bolesnika s vrijednošću eGFR < 30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

S obzirom na antagonizam zabilježen in vitro, ne preporučuje se istodobna primjena remdesivira i klorokinfosfata ili hidroksiklorokinsulfata.

Farmakokinetičke interakcije

Učinci drugih lijekova na remdesivir Remdesivir je, in vitro, supstrat za esteraze u plazmi i tkivu, CYP3A4 enzim koji metabolizira lijekove i supstrat za organski anionski transportni polipeptid 1B1 (OATP1B1) i prijenosnik P-glikoprotein (P-gp). GS-704277 (metabolit remdesivira) supstrat je za OATP1B1 i OATP1B3. Provedeno je ispitivanje interakcije lijekova s remdesivirom. U tablici 5 sažeto su prikazani farmakokinetički učinci ispitivanih lijekova na remdesivir i metabolite GS-704277 i GS-441524.

Tablica 5: Učinak drugih lijekova na remdesivir i metabolite GS-704277 i GS-441524

Istodobno primijenjeni lijek Doza (mg)Interakcija Geometrijska srednja vrijednost promjene (%)Preporuke vezane za istodobnu primjenu
Ciklosporin jedna doza od 400remdesivir:    Cmax             ↑49 %
                     AUCinf          ↑89 %
GS-704277:   Cmax             ↑151 %
                      AUCinf          ↑197 %
GS-441524:   Cmax             ↑17 %
                     AUCinf          ↔
Ne očekuju se interakcije kod istodobne primjene remdesivira s inhibitorima OATP1B1/1B3 i/ili P-gp-a.
Nije potrebna prilagodba doze remdesivira kad se primjenjuje istodobno s inhibitorima OATP1B1 i OATP1B3.
Karbamazepin 300 dvaput  na danremdesivir:    Cmax            ↓13 %
                     AUCinf          ↓8 %
GS-704277:   Cmax            ↔
                     AUCinf          ↔
GS-44152:     Cmax            ↔
                     AUCinf          ↓17 %
Ne očekuju se interakcije kod istodobne primjene remdesivira s jakim induktorima ili inhibitorima CYP3A4.
Nije potrebna prilagodba doze remdesivira kad se primjenjuje istodobno s jakim induktorima CYP3A4 i/ili P-gp-a.

NAPOMENA: Ispitivanje interakcije provedeno je u zdravih dobrovoljaca. 

Učinci remdesivira na druge lijekove
Remdesivir je inhibitor CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Dok odgovarajući
klinički podaci ne postanu dostupni, istodobnoj primjeni osjetljivih supstrata tih enzima i/ili prijenosnika treba pristupiti s oprezom. Remdesivir
inducira CYP1A2 i potencijalno CYP3A in vitro. Istodobna primjena remdesivira sa supstratima CYP1A2 ili CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom može
dovesti do gubitka njihove djelotvornosti.

Deksametazon je supstrat CYP3A4 i, iako remdesivir inhibira CYP3A4, zahvaljujući brzom klirensu remdesivira nakon intravenske primjene, nije vjerojatno da će remdesivir imati značajan učinak na izloženost deksametazonu.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje 

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni remdesivira u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju pri izloženostima glavnom metabolitu remdesivira koje su bile približno jednake terapijskim izloženostima u ljudi (vidjeti dio 5.3). Remdesivir se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u slučaju da kliničko stanje trudnice zahtijeva liječenje remdesivirom. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se remdesivir u majčino mlijeko niti ima li učinke na dojenče ili na stvaranje mlijeka.

U ispitivanju na životinjama pronađen je metabolit nukleozidni analog GS-441524 u krvi dojene mladunčadi štakora čije su majke primale remdesivir. Stoga se može pretpostaviti da se remdesivir i/ili metaboliti izlučuju u mlijeko životinja koje doje. Zbog mogućnosti prijenosa virusa na dojenčad negativnu na SARS-CoV-2 i javljanja nuspojava lijeka u dojene dojenčadi, mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od liječenja remdesivirom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učincima remdesivira na plodnost u ljudi. U mužjaka štakora liječenje remdesivirom nije imalo učinka na parenje ili plodnost.
Međutim, u ženki štakora primijećeno je smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3). Nije poznat značaj navedenog za ljude.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Predviđa se da remdesivir ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava u zdravih dobrovoljaca su povišene razine transaminaza (14%). Najčešća nuspojava u bolesnika s bolešću COVID-19 je mučnina (4%).

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave u tablici 6 u nastavku prikazane su prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 6: Tablični prikaz nuspojava

Učestalost Nuspojava
Poremećaji imunološkog sustava
Rijetkopreosjetljivost
Nepoznatoanafilaktička reakcija, anafilaktički šok
Poremećaji živčanog sustava
Čestoglavobolja
Srčani poremećaji
Nepoznatosinusna bradikardija*
Poremećaji probavnog sustava
Čestomučnina
Poremećaji jetre i žuči
Vrlo čestopovišene razine transaminaza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Čestoosip
Pretrage
Vrlo čestoproduljeno protrombinsko vrijeme
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
Rijetkoreakcije povezane s infuzijom

*Prijavljena je u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet; obično se normalizirala u roku od 4 dana nakon zadnje primjene remdesivira, bez dodatne intervencije

Opis odabranih nuspojava

Povišene razine transaminaza

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, u ispitanika koji su primali remdesivir povišene vrijednosti ALT-a, aspartat aminotransferaze (AST) ili i ALT-a i AST-a bile su 1. (10%) ili 2. stupnja (4%). U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju na bolesnicima s bolešću COVID-19 (NIAID ACTT-1), abnormalne laboratorijske vrijednosti povišene razine AST-a i povišene razine ALT-a bilo kojeg stupnja (≥ 1,25 puta gornja granica normale (GGN)) pojavile su se u 33% odnosno 32% bolesnika liječenih remdesivirom u odnosu na 44% odnosno 43% bolesnika koji su primali placebo. Abnormalne laboratorijske vrijednosti povišene razine AST-a i povišene razine ALT-a ≥ 3. stupnja (≥ 5,0 puta GGN) pojavile su se u 6% odnosno 3% bolesnika liječenih remdesivirom u odnosu na 8% odnosno 6% bolesnika koji su primali placebo. U randomiziranom, otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju (ispitivanju GS-US-540-5773) u hospitaliziranih bolesnika s teškim oblikom bolesti COVID-19 koji su primali remdesivir tijekom 5 (n = 200) ili 10 dana (n = 197), abnormalne laboratorijske vrijednosti povišene razine AST-a i povišene razine ALT-a bilo kojeg stupnja pojavile su se u 40% odnosno 42% bolesnika koji su primali remdesivir. Abnormalne laboratorijske vrijednosti povišene razine AST-a i povišene razine ALT-a ≥ 3. stupnja pojavile su se u 7% bolesnika koji su primali remdesivir. U randomiziranom, otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju (ispitivanju GS-US-540-5774) u hospitaliziranih bolesnika s umjereno teškom bolešću COVID-19 koji su primali remdesivir tijekom 5 (n = 191) ili 10 dana (n = 193), u usporedbi sa standardnom skrbi (n = 200), abnormalne laboratorijske vrijednosti povišene razine AST-a i povišene razine ALT-a bilo kojeg stupnja pojavile su se u 32% odnosno 33% bolesnika koji su primali remdesivir te u 33% odnosno 39% bolesnika koji su primali standardnu skrb. Abnormalne laboratorijske vrijednosti povišene razine AST-a i povišene razine ALT-a ≥ 3. stupnja pojavile su se u 2% odnosno 3% bolesnika koji su primali remdesivir te u 6% odnosno 8% bolesnika koji su primali standardnu skrb.

Produljeno protrombinsko vrijeme
U kliničkom ispitivanju (NIAID ACTT-1) u bolesnika s bolešću COVID-19, incidencija produljenog protrombinskog vremena ili INR-a (pretežno 1. ‒ 2. stupnja) bila je veća u ispitanika liječenih remdesivirom nego u onih koji su primali placebo, bez opažene razlike u incidenciji događaja krvarenja između tih dviju skupina. Tijekom primjene remdesivira potrebno je pratiti protrombinsko vrijeme prema kliničkoj potrebi. U ispitivanju GS-US-540-9012 incidencija produljenog protrombinskog vremena ili povećanja INR-a bila je slična u bolesnika liječenih remdesivirom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija
Procjena sigurnosti remdesivira u djece u dobi od 4 tjedna i starije i tjelesne težine od najmanje 3 kg koja imaju COVID-19 temelji se na podacima iz otvorenog kliničkog ispitivanja faze 2/3 (ispitivanje GS-US-540-5823) u koje su uključena 53 bolesnika liječena remdesivirom (vidjeti dio 5.1). Zabilježene nuspojave bile su u skladu s nuspojavama zabilježenim u kliničkim ispitivanjima remdesivira u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED)
Internetska stranica: www.halmed.hr ili potražite HALMED aplikaciju putem Google Play ili Apple App Store trgovine

4.9 Predoziranje

Zbrinjavanje predoziranja remdesivirom treba se sastojati od općih suportivnih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. Ne postoji specifičan antidot za predoziranje remdesivirom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sistemsku primjenu, direktno djelujući antivirotici, ATK oznaka: J05AB16

Mehanizam djelovanja

Remdesivir je adenozinski nukleotidni prolijek koji se metabolizira unutar stanice domaćina u farmakološki aktivan metabolit nukleozid trifosfat. Remdesivir trifosfat se ponaša kao analog adenozin trifosfata (ATP) i natječe se s prirodnim supstratom, ATP-om, za ugradnju u nastajuće lance RNA kataliziranu RNA polimerazom ovisnom o RNA virusa SARS-CoV-2, što dovodi do odgođenog prekida lanca (engl. delayed chain termination) tijekom replikacije virusne RNA. Kao dodatni mehanizam, remdesivir trifosfat može ujedno inhibirati sintezu virusne RNA nakon ugradnje u predložak virusne RNA kao rezultat prekida nastavka transkripcije pomoću virusne polimeraze, do kojeg može doći u prisutnosti većih koncentracija nukleotida. Kada je nukleotid remdesivira prisutan u predlošku virusne RNA, ugrožena je učinkovitost ugradnje komplementarnog prirodnog nukleotida, što inhibira sintezu virusne RNA.

Antivirusna aktivnost

Remdesivir je in vitro ispoljavao aktivnost protiv kliničkog izolata virusa SARS-CoV-2 u primarnim stanicama epitela dišnih puteva ljudi uz koncentraciju pri kojoj se postiže 50% najvećeg učinka (EC50) od 9,9 nM nakon 48 sati liječenja. Remdesivir je inhibirao replikaciju SARS-CoV-2 u kontinuiranim staničnim linijama ljudskih plućnih epitelnih stanica Calu-3 i A549-hACE2 uz vrijednosti EC50 od 280 nM nakon 72 sata liječenja odnosno 115 nM nakon 48 sati liječenja. Vrijednosti EC50 za djelovanje remdesivira protiv virusa SARS-CoV-2 u Vero stanicama iznosile su 137 nM 24 sata nakon liječenja i 750 nM 48 sati nakon liječenja.

Klorokinfosfat je antagonizirao antivirusnu aktivnost remdesivira na o dozi ovisan način kada su ta dva lijeka bila zajedno inkubirana pri klinički značajnim koncentracijama u stanicama HEp-2 inficiranim s respiratornim sincicijskim virusom (RSV). Zabilježene su veće vrijednosti EC50 za remdesivir s povećanjem koncentracija klorokinfosfata. Povećanje koncentracija klorokinfosfata smanjilo je stvaranje remdesivir trifosfata u A549-hACE2, HEp-2 i normalnim bronhalnim epitelnim stanicama u ljudi.

Na osnovu in vitro testiranja, remdesivir je zadržao slično antivirusno djelovanje (promjena < 2,5 puta) protiv kliničkih izolata varijanti virusa SARS-CoV-2 koje sadrže supstituciju P323L na virusnoj polimerazi uključujući varijante alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), epsilon (B.1.429), kapa (B.1.617.1), lambda (C.37), jota (B.1.526) i zeta (P.2) u usporedbi s izolatima ranije linije virusa SARS-CoV-2 (linija A). Za kliničke izolate varijanti delta (B.1.617.2) i omikron (B.1.1.529, podlinije BA.1 i BA.2), remdesivir je također održao antivirusno djelovanje (promjena < 0,6 puta) u odnosu na izolate linije A virusa SARS-CoV-2. Antivirusno djelovanje remdesivira protiv varijanti virusa SARS-CoV-2 prikazano je u tablici 7.

Tablica 7: Antivirusno djelovanje remdesivira protiv kliničkih izolata varijanti virusa SARS-CoV-2

Linija virusa SARS-CoV-2Država u kojoj je prvi put identificiranaNomenklatura prema SZO-uKljučne supstitucijeEC50 (nM) remdesiviraPromjena osjetljivosti (puta)Promjena osjetljivosti
ASAD1101,0 
B.1.1.7UKalfaP323L1921,58Bez promjenea
B.1.351Južna AfrikabetaP323L1411,19Bez promjenea
P.1BrazilgamaP323L970,82Bez promjenea
B.1.617.2IndijadeltaP323L, G671S700,59Bez promjenea
B.1.429SADepsilonP323L2101,94Bez promjenea
P.2BrazilzetaP323L1511,17Bez promjenea
B.1.526SADjotaP323L2582,33Bez promjenea
B.1.617.1IndijakapaP323L770,63Bez promjenea
C.37PerulambdaP323L1751,37Bez promjenea
B.1.1.529 BA.1 BA.2Južna AfrikaomikronP323L P323L44 250,45 0,23Bez promjenea
Bez promjenea

a Višekratna promjena (puta): smanjenje od < 2,5 puta nije značajno. Nijedna varijanta ne pokazuje smanjenje osjetljivosti.

Rezistencija

U staničnoj kulturi
Izolati virusa SARS-CoV-2 sa smanjenom osjetljivošću na remdesivir odabrani su u staničnoj kulturi. U jednom odabiru sa GS-441524, matičnim nukleozidom remdesivira, došlo je do pojave kultura prikupljenih virusa koji su eksprimirali kombinacije supstitucija aminokiselina na V166A, N198S, S759A, V792I, C799F i C799R u virusnoj RNA polimerazi ovisnoj o RNA, što je dovelo do promjena EC50 od 2,7 puta do 10,4 puta. Prilikom pojedinačnog uvođenja u rekombinantni virus divljeg tipa putem ciljane mutageneze zabilježeno je smanjenje osjetljivosti na remdesivir od 1,7 do 3,5 puta. U drugom odabiru s remdesivirom u kojem je korišten izolat virusa SARS-CoV-2 koji sadrži supstituciju P323L u virusnoj polimerazi, došlo je do pojave jedne supstitucije aminokiseline na V166L. Kod rekombinantnih virusa samo sa supstitucijama na P323L ili na kombinaciji P323L + V166L zabilježene su promjene osjetljivosti na remdesivir od 1,3 odnosno 1,5 puta. Profiliranjem rezistencije na remdesivir u staničnoj kulturi s CoV virusom mišjeg hepatitisa identificirane su dvije supstitucije (F476L i V553L) u virusnoj RNA polimerazi ovisnoj o RNA na reziduama očuvanima u svim koronavirusima koje su dovele do smanjenja osjetljivosti na remdesivir za 5,6 puta. Uvođenje odgovarajućih supstitucija (F480L i V557L) u virus SARS-CoV dovelo je do šesterostrukog smanjenja osjetljivosti na remdesivir u staničnoj kulturi i oslabljene patogeneze virusa SARS-CoV u mišjem modelu. Pojedinačno uvođenje odgovarajućih supstitucija na F480L i V557L u rekombinantni virus SARS-CoV-2 dovelo je do smanjenja osjetljivosti na remdesivir od 2 puta.

U kliničkim ispitivanjima
U ispitivanju NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776), u 61 bolesnika s dostupnim podacima o sekvenciranju na početku ispitivanja i nakon početka ispitivanja, stopa nastanka supstitucija u virusnoj RNA polimerazi ovisnoj o RNA u bolesnika liječenih lijekom VEKLURY i onih koji su primali placebo bila je slična. U 2 bolesnika koja su primala lijek VEKLURY zabilježene su supstitucije u RNA polimerazi ovisnoj o RNA prethodno identificirane u eksperimentima selekcije rezistencije (V792I ili C799F) i povezane s niskim smanjenjem osjetljivosti na remdesivir (≤ 3,4 puta). Nijedna druga supstitucija u RNA polimerazi ovisnoj o RNA zabilježena u bolesnika koji su primali lijek VEKLURY nije bila povezana s rezistencijom na remdesivir. U ispitivanju GS-US-540-5823, među bolesnicima s dostupnim podacima o sekvenciranju na početku ispitivanja i nakon očetka ispitivanja, supstitucije u virusnoj RNA polimerazi ovisnoj o RNA (A656P i G670V) zabilježene su u jednog od 23 bolesnika koji su liječeni remdesivirom. Zabilježene supstitucije nisu povezane s rezistencijom na remdesivir.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička ispitivanja u bolesnika s bolešću COVID-19

Ispitivanje NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju procijenjena je primjena remdesivira u dozi od 200 mg jedanput dnevno 1. dana, nakon čega slijedi 100 mg remdesivira jedanput dnevno do najviše 9 dana (ukupno najviše 10 dana intravenski primijenjene terapije) u hospitaliziranih odraslih bolesnika s bolešću COVID-19 i dokazima zahvaćenosti donjeg dišnog sustava. U ispitivanje su bila uključena 1062 hospitalizirana bolesnika: 159 (15%) bolesnika s blagom/umjerenom bolešću (15% u obje ispitivane skupine) i 903 (85%) bolesnika s teškom bolešću (85% u obje ispitivane skupine). Blaga/umjerena bolest definirana je kao SpO2 > 94% i respiratorna frekvencija < 24 udisaja/min bez terapije kisikom; teška bolest definirana je kao SpO2 ≤ 94% na sobnom zraku, respiratorna frekvencija ≥ 24 udisaja/min i potreba za kisikom ili potreba za mehaničkom ventilacijom. Na mehaničkoj ventilaciji / izvantjelesnoj membranskoj oksigenaciji (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) bilo je ukupno 285 bolesnika (26,8%) (n = 131 primalo je remdesivir). Bolesnici su stratificirani prema ozbiljnosti bolesti pri uključivanju u ispitivanje i randomizirani u omjeru 1:1 na remdesivir (n = 541) ili placebo (n = 521) uz standardnu skrb.

Srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 59 godina, a 36% bolesnika imalo je 65 ili više godina. Šezdeset četiri posto bolesnika bili su muškarci, 53% su bili pripadnici bijele rase, 21% su bili pripadnici crne rase, a 13% su bili Azijci. Najčešći komorbiditeti bili su hipertenzija (51%), pretilost (45%) i dijabetes melitus tipa 2 (31%); distribucija komorbiditeta bila je slična u obje ispitivane skupine.

Približno je 38,4% (208/541) bolesnika bilo podvrgnuto 10-dnevnom ciklusu liječenja remdesivirom.

Primarna klinička mjera ishoda bilo je vrijeme do oporavka unutar 29 dana od randomizacije, što je definirano kao otpust iz bolnice (sa ili bez ograničenja aktivnosti i sa ili bez potrebe za terapijom kisikom kod kuće) ili nastavak hospitalizacije, ali bez potrebe za terapijom kisikom i bez potrebe za nastavkom dotadašnje medicinske skrbi. Medijan vremena do oporavka iznosio je 10 dana u skupini koja je primala remdesivir, u usporedbi s 15 dana u skupini koja je primala placebo (omjer stope oporavka 1,29; [95% CI 1,12 do 1,49]; p < 0,001).

U sloju bolesnika s blagom/umjerenom bolešću pri uključivanju u ispitivanje (n = 159) nije opažena razlika u vremenu do oporavka. Medijan vremena do oporavka iznosio je 5 dana u skupini koja je primala remdesivir i 7 dana u skupini koja je primala placebo (omjer stope oporavka 1,10; [95 % CI od 0,8 do 1,53]); izgledi za poboljšanje na ordinalnoj ljestvici u skupini koja je primala remdesivir u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo bili su 15. dana sljedeći: omjer izgleda 1,2; [95 % CI od 0,7 do 2,2; p = 0,562].

Među bolesnicima koji su imali tešku bolest pri uključivanju u ispitivanje (n = 903) medijan vremena do oporavka iznosio je 12 dana u skupini koja je primala remdesivir u odnosu na 19 dana u skupini koja je primala placebo (omjer stope oporavka 1,34; [95 % CI od 1,14 do 1,58]; p < 0,001); izgledi za poboljšanje na ordinalnoj ljestvici u skupini koja je primala remdesivir u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo bili su 15. dana sljedeći: omjer izgleda 1,6; [95 % CI od 1,3 do 2,0].

Ukupno gledano, izgledi poboljšanja na ordinalnoj ljestvici bili su 15. dana veći u skupini liječenoj remdesivirom u odnosu na skupinu koja je primala placebo (omjer izgleda 1,6; [95% CI od 1,3 do 1,9]; p < 0,001).

U ukupnoj populaciji 29-dnevna smrtnost iznosila je 11,6% u skupini koja je primala remdesivir naspram 15,4% u skupini koja je primala placebo (omjer hazarda 0,73; [95% CI 0,52 do 1,03]; p = 0,07). Post hoc analiza 29-dnevne smrtnosti prema ordinalnoj ljestvici prikazana je u tablici 8.

Tablica 8: Ishodi 29-dnevne smrtnosti prema ordinalnoj ljestvicia na početku ispitivanja NIAID ACTT-1

 

Rezultat ordinalne ljestvice na početku ispitivanja

 

5 6

Bolesnici kojima je potreban niski protok kisika

 

Bolesnici kojima je potreban visoki protok kisika ili neinvazivna mehanička ventilacija
Remdesivir (N = 232)Placebo (N = 203)Remdesivir (N = 95)Placebo (N = 98)
29-dnevna smrtnost 4,112,821,820,6

Omjer hazardab

(95% CI) 

0,30 (0,14; 0,64)1,02 (0,54; 1,91)

a Analiza nije unaprijed definirana.
b Omjeri hazarda za podskupine prema rezultatu ordinalne ljestvice na početku ispitivanja izvedeni su iz nestratificiranih
Coxovih modela proporcionalnih hazarda. 

Ispitivanje GS-US-540-5773 u bolesnika s teškom bolešću COVID-19 
U randomiziranom, otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju (ispitivanje 5773) provedenom u bolesnika u dobi od najmanje 12 godina s potvrđenom infekcijom SARS-CoV-2, zasićenjem kisikom ≤ 94% na sobnom zraku i radiološkim dokazom upale pluća, usporedilo se 200 bolesnika koji su primali remdesivir dana sa 197 bolesnika koji su primali remdesivir 10 dana. Svi su bolesnici primili 200 mg remdesivira 1. dan i 100 mg jedanput dnevno sljedećih dana uz standardno liječenje. Primarna mjera ishoda bio je klinički status 14. dana procijenjen na ordinalnoj ljestvici od 7 stupnjeva, u rasponu od otpusta iz bolnice do povećavanja razina kisika i ventilacijske potpore do smrti.

Izgledi poboljšanja 14. dana u bolesnika randomiziranih na 10-dnevni ciklus remdesivira, u usporedbi s bolesnicima randomiziranim na 5-dnevni ciklus, iznosili su 0,67 (omjer izgleda); [95% CI od 0,46 do 0,98]. U ovom ispitivanju zabilježene su statistički značajne nejednakosti u početnom kliničkom statusu. Nakon prilagodbe za razlike između skupina na početku ispitivanja, izgledi poboljšanja 14. dana iznosili su 0,75 (omjer izgleda); [95% CI od 0,51 do 1,12]. Nadalje, nakon prilagodbe za razlike između skupina na početku ispitivanja, nije bilo statistički značajnih razlika u stopama oporavka ili stopama smrtnosti u skupinama s 5-dnevnim i 10-dnevnim ciklusom. U razdoblju od 28 dana, smrtnost zbog bilo kojeg razloga bila je 12% naspram 14% u skupini s 5-dnevnim odnosno 10-dnevnim ciklusom liječenja.

Ispitivanje GS-US-540-9012 u bolesnika s potvrđenom bolešću COVID-19 koji su izloženi povećanom riziku od progresije bolesti 
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu liječenja remdesivirom u ambulantnim uvjetima provedeno u 562 bolesnika uključujući 8 adolescenata (u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg) s potvrđenom bolešću COVID-19 i najmanje jednim faktorom rizika za progresiju bolesti do hospitalizacije. Faktori rizika za progresiju bolesti bili su: starosna dob ≥ 60 godina, kronična bolest pluća, hipertenzija, kardiovaskularna ili cerebrovaskularna bolest, dijabetes melitus, pretilost, imunokompromitirano stanje, kronična blaga ili umjereno teška bolest bubrega, kronična bolest jetre, trenutni rak ili bolest srpastih stanica. Cijepljeni bolesnici bili su isključeni iz ispitivanja.

Bolesnici koji su liječeni remdesivirom primili su intravensku terapiju u dozi od 200 mg 1. dan te 100 mg jednom dnevno nakon toga, u ukupnom trajanju od 3 dana. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1, stratificirani prema prebivalištu u kvalificiranoj ustanovi za njegu (da/ne), starosnoj dobi (< 60 naspram ≥ 60 godina) i regiji (SAD naspram izvan SAD-a) kako bi primali remdesivir (n = 279) ili placebo (n = 283) uz standardnu njegu.

Na početku ispitivanja, srednja vrijednost dobi iznosila je 50 godina (pri čemu je 30 % bolesnika imalo 60 ili više godina); 52 % bolesnika bili su muškarci, 80 % bolesnika bili su bijelci, 8 % crnci, 2 % azijati, 44 % Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci; medijan indeksa tjelesne mase iznosio je 30,7 kg/m2. Najčešći komorbiditeti bili su dijabetes melitus (62 %), pretilost (56 %) i hipertenzija (48 %). Medijan (Q1, Q3) trajanja simptoma prije liječenja bio je 5 (3,6) dana; medijan virusnog opterećenja bio je 6,3 log10 kopija/ml na početku ispitivanja. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su uravnotežene u skupini koja je primala remdesivir i skupini koja je primala placebo. Post-hoc eksploracijska analiza neobaveznih uzoraka bioloških biljega pokazala je da je 14,8 % bolesnika imalo pozitivan rezultat serološkog testa na početku ispitivanja, dok je 37,7 % imalo negativan rezultat serološkog testa (47,5 % bolesnika nije pristalo na ovo neobavezno prikupljanje bioloških biljega).

Mjera primarnog ishoda bila je udio bolesnika s hospitalizacijom povezanom s bolešću COVID-19 (koja se definira kao boravak na odjelu za akutnu njegu u trajanju od najmanje 24 sata) ili 28-dnevna smrtnost iz svih uzroka. Događaji (hospitalizacija povezana s bolešću COVID-19 ili 28-dnevna smrtnost iz svih uzroka) su zabilježeni u 2 (0,7 %) bolesnika liječena remdesivirom, u usporedbi sa 15 (5,3 %) bolesnika koji su istodobno randomizirani da primaju placebo, čime je dokazano 87 %-tno smanjenje hospitalizacije povezane s bolešću COVID-19 ili smrtnosti iz svih uzroka u usporedbi s placebom (omjer hazarda, 0,134 [95 % CI, od 0,031 do 0,586]; p = 0,0076). Apsolutno smanjenje rizika bilo je 4,6 % (95 % CI, od 1,8 % do 7,5 %). Nisu zabilježeni smrtni slučajevi nakon 28 dana. Šest od 17 događaja hospitalizacije zabilježeno je u bolesnika s poznatim početnim serološkim statusom (pozitivan rezultat serološkog testa: n = 0 u skupini koja je primala remdesivir i n = 2 u skupini koja je primala placebo; negativan rezultat serološkog testa: n = 2 u skupini koja je primala remdesivir i n = 2 u skupini koja je primala placebo). U bolesnika u kojih početni serološki status nije bio poznat zabilježeno je 11 od 17 događaja hospitalizacije, od čega svih 11 u skupini koja je primala placebo, a nijedan u skupini koja je primala remdesivir. Ne može se donijeti zaključak o djelotvornosti u podskupinama stratificiranim prema serološkom statusu zbog malog broja bolesnika poznatog serološkog statusa i ukupno niskih stopa događaja.

QT interval
Važeći neklinički i klinički podaci ne ukazuju na rizik od produljenja QT intervala, ali produljenje QT intervala nije u potpunosti procijenjeno u ljudi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i sigurnost primjene remdesivira u pedijatrijskih bolesnika u dobi od najmanje 28 dana i tjelesne težine od najmanje 3 kg s bolešću COVID-19 (n = 53) procijenjene su u ispitivanju GS-US-540-5823, otvorenom ispitivanju s jednom skupinom ispitanika. Mjere ishoda za djelotvornost bile su sekundarne i analizirane su deskriptivno, stoga ih je potrebno tumačiti s oprezom. Ispitivanje je još u tijeku.

Bolesnici tjelesne težine ≥ 40 kg primili su 200 mg remdesivira 1. dan, a zatim su sljedećih dana primali 100 mg remdesivira jednom dnevno (tj. dozu za odrasle); bolesnici tjelesne težine ≥ 3 kg do < 40 kg primili su 5 mg/kg remdesivira 1. dan, a zatim su sljedećih dana primali 2,5 mg/kg remdesivira jednom dnevno. Medijan (raspon) izloženosti remdesiviru iznosio je 5 (1, 10) dana.

Na početku ispitivanja, medijan dobi iznosio je 7 godina (raspon: od 0,1 do 17 godina), 57 % bolesnika bilo je ženskog spola, medijan tjelesne težine iznosio je 24,6 kg (raspon: od 4 kg do 192 kg). Ukupno je 19 bolesnika (37 %) bilo pretilo (ITM za dob ≥ 95. percentila); 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %) i 4 (80 %) bolesnika u kohortama 1, 2, 3, 4 odnosno 8. Na početku ispitivanja ukupno je 12 bolesnika (23 %) bilo na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji (rezultat 2 na ordinalnoj ljestvici od 7 stupnjeva), 18 bolesnika (34 %) bilo je na neinvazivnoj ventilaciji ili visokom protoku kisika (rezultat 3); 10 bolesnika (19 %) bilo je na niskom protoku kisika (rezultat 4); a 13 bolesnika (25 %) bilo je na sobnom zraku (rezultat 5). Ukupni medijan (Q1, Q3) trajanja simptoma i hospitalizacije prije prve doze remdesivira iznosio je 5 (3, 7) dana odnosno 1 (1, 3) dan.

U ukupnoj populaciji uključenoj u ispitivanje, medijan (Q1, Q3) promjene kliničkog statusa u odnosu na početne vrijednosti (procijenjeno na temelju ordinalne ljestvice od 7 stupnjeva u rasponu od smrti [rezultat 1] do otpusta iz bolnice [rezultat 7] iznosio je +2,0 (1,0; 4,0) stupnja 10. dana. Među bolesnicima s rezultatom na ordinalnoj ljestvici ≤ 5 bodova na početku, udio onih kojima se rezultat kliničkog statusa poboljšao ≥ 2 boda 10. dana iznosio je 75,0 % (39/52); medijan (Q1, Q3) vremena do oporavka iznosio je 7 (5, 16) dana. Ukupno je 60 % bolesnika otpušteno iz bolnice do 10. dana. Većina bolesnika, 92 % (49/53), primala je istodobno s remdesivirom još najmanje 1 lijek za liječenje bolesti COVID-19, uključujući imunomodulatorne i protuupalne lijekove. Tri bolesnika preminula su tijekom ispitivanja.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja remdesivira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva remdesivira ispitana su u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s bolešću COVID-19.

Apsorpcija

Farmakokinetička svojstva remdesivira i glavnog cirkulirajućeg metabolita GS-441524 procijenjena su u zdravih odraslih ispitanika. Nakon intravenske primjene remdesivira u režimu doziranja za odrasle osobe, vršna koncentracija u plazmi uočena je pri kraju primjene infuzije, neovisno o razini doze, te se brzo smanjila nakon toga s poluvijekom od približno 1 sat. Vršne koncentracije metabolita GS-441524 u plazmi uočene su 1,5 do 2,0 sata nakon početka primjene 30-minutne infuzije.

Distribucija

Približno 93% remdesivira vezano je za proteine u ljudskoj plazmi (ex-vivo podaci) s rasponom slobodne frakcije od 6,4% do 7,4%. Vezivanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 1 do 10 μM, i nema dokaza o zasićenosti vezivanja remdesivira. Nakon jednokratne doze od 150 mg [14C]-remdesivira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi i plazmi iznosio je približno 0,68 nakon 15 minuta od početka infuzije, povećavao se vremenom i dostigao omjer od 1,0 nakon 5 sati, što ukazuje na diferencijalnu distribuciju remdesivira i njegovih metabolita u plazmi ili staničnim komponentama krvi.

Biotransformacija

Remdesivir se u znatnoj mjeri metabolizira u farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-443902 (koji se formira unutar stanice). Put metaboličke aktivacije uključuje hidrolizu putem esteraza, što dovodi do formiranja intermedijarnog metabolita, GS-704277. U jetri su esteraze karboksilesteraza 1 i katepsin A odgovorne za 80 % odnosno 10 % metabolizma remdesivira. Cijepanjem fosforamidne veze, a zatim fosforilacijom nastaje aktivni trifosfat, GS-443902. Defosforilacija svih fosforiliranih metabolita može dovesti do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-441524 koji nije učinkovito ponovno fosforiliran. Uklanjanje cijanidne skupine iz remdesivira i/ili njegovih metabolita, nakon kojeg slijedi naknadna konverzija posredovana rodanazama, stvara tiocijanatni anion. Razine tiocijanata zabilježene nakon primjene 100 mg i 200 mg remdesivira bile su značajno ispod endogenih razina u ljudskoj plazmi.

Eliminacija

Nakon jednokratne i.v. doze od 150 mg [14C]-remdesivira, srednja vrijednost ukupno nađene doze iznosila je 92%, a sastojala se od približno 74% doze izlučene u urinu i 18% doze izlučene u fecesu. Većina izlučene doze remdesivira u urinu bila je u obliku metabolita GS-441524 (49%), dok je 10% izlučeno u obliku remdesivira. Ovi podaci ukazuju da bubrežni klirens predstavlja glavni put eliminacije metabolita GS-441524. Medijan terminalnog poluvijeka remdesivira i metabolita GS-441524 iznosio je približno 1 sat odnosno 27 sati.

Farmakokinetika remdesivira i metabolita u odraslih s bolešću COVID-19

Farmakokinetička izloženost remdesiviru i njegovim metabolitima u odraslih s bolešću COVID-19 prikazana je u tablici 9.

Tablica 9: Farmakokinetički parametria remdesivira i metabolita (GS-441524 i GS-704277) nakon višekratne intravenske primjene remdesivira u dozi od 100 mg u odraslih s bolešću COVID-19

Parametri Srednja vrijednostb (95 % CI)RemdesivirGS-441524GS-704277
Cmax (ng/ml)2700 (2440; 2990)143 (135; 152)198 (180; 218)
AUCtau (ng•h/ml)1710 (1480; 1980)2410 (2250; 2580)392 (348; 442)
Ctrough (ng/ml)NM61,5 (56,5; 66,8)NM

CI = interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval); NM = nije mjerljivo (24 sata nakon primjene doze)
a. Procjene populacijske farmakokinetike za 30-minutnu intravensku infuziju remdesivira tijekom 3 dana (ispitivanje GS-US-540-9012, n = 147).
b. Procjena geometrijskih srednjih vrijednosti

Ostale posebne populacije

Spol, rasna pripadnost i dob
Farmakokinetičke razlike u izloženosti remdesiviru prema spolu, rasnoj pripadnosti i dobi procijenjene su pomoću analize populacijske farmakokinetike. Spol i rasna pripadnost nisu utjecali na farmakokinetiku remdesivira i njegovih metabolita (GS-704277 i GS-441524). Farmakokinetička izloženost metabolitu GS-441524 bila je umjereno povećana u hospitaliziranih bolesnika s bolešću COVID-19 u dobi ≥ 60 godina, no prilagodba doze u tih bolesnika
nije potrebna.

Pedijatrijski bolesnici
Populacijski farmakokinetički modeli za remdesivir i njegove cirkulirajuće metabolite (GS-704277 i GS-441524), razvijeni na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja provedenih u zdravih ispitanika te odraslih i pedijatrijskih bolesnika s bolešću COVID-19, upotrijebljeni su za predviđanje farmakokinetičke izloženosti u 50 pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 28 dana do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 3 kg (ispitivanje GS-US-540-5823) (tablica 10). Geometrijske srednje vrijednosti izloženosti (AUCtau, Cmax i Ctau) za te bolesnike pri primjenjivanim dozama bile su više za remdesivir (od 44 % do 147 %), GS-441524 (od -21 % do 25 %) i GS-704277 (od 7 % do 91 %) u odnosu na vrijednosti u odraslih hospitaliziranih bolesnika s bolešću COVID-19. Povećanja se nisu smatrala klinički značajnima.

Tablica 10: Procjena farmakokinetičkih parametaraa remdesivira u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, ispitivanja GS-441524 i GS-704277
u pedijatrijskih i odraslih hospitaliziranih bolesnika s bolešću COVID-19

Parametri, srednja vrijednostbPedijatrijski bolesniciOdrasli hospitalizirani bolesnici (N = 277)
kohorta 1kohorta 8kohorta 2kohorta 3kohorta 4
od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 40 kg (N = 12)< 12 godina i tjelesne težine ≥ 40 kg (N = 5)od 28 dana do < 18 godina i tjelesne težine od 20 do < 40 kg (N = 12)od 28 dana do < 18 godina i tjelesne težine od 12 do < 20 kg (N = 11)od 28 dana do < 18 godina i tjelesne težine od 3 do < 12 kg (N = 10)
Remdesivir
Cmax (ng/ml)391039205680553049002650
AUCtau (h•ng/ml)247022803500391029301590
GS-441524
Cmax (ng/ml)197162181158202170
AUCtau (h•ng/ml)346026402870240027703060
Ctau (ng/ml)98,376,273,869,478,478,4
Parametri, srednja vrijednostbPedijatrijski bolesniciOdrasli hospitalizirani bolesnici (N = 277)
kohorta 1kohorta 8kohorta 2kohorta 3kohorta 4
od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 40 kg (N = 12)< 12 godina i tjelesne težine ≥ 40 kg (N = 5)od 28 dana do < 18 godina i tjelesne težine od 20 do < 40 kg (N = 12)od 28 dana do < 18 godina i tjelesne težine od 12 do < 20 kg (N = 11)od 28 dana do < 18 godina i tjelesne težine od 3 do < 12 kg (N = 10)
GS-704277
Cmax (ng/ml)307278423444390233
AUCtau (h•ng/ml)815537754734691501

a Farmakokinetički parametri simulirani su na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja pri infuzijama remdesivira u trajanju od 0,5 sati.
b Procjene geometrijske srednje vrijednosti.
Pedijatrijski hospitalizirani bolesnici uključeni su u ispitivanje GS-US-540-5823; bolesnici su primili 200 mg 1. dana, a zatim su sljedećih dana primali remdesivir 100 mg jednom dnevno (kohorte 1 i 8), ili su primili 5 mg/kg 1. dana, a zatim su sljedećih dana primali remdesivir 2,5 mg/kg jednom dnevno (kohorte 2 – 4) tijekom ukupnog trajanja liječenja do 10 dana. Odrasli hospitalizirani bolesnici uključeni su u ispitivanje CO-US-540-5844 (randomizirano ispitivanje faze 3 u kojemu se procjenjivala sigurnost primjene i antivirusna aktivnost remdesivira u bolesnika s teškim oblikom bolesti COVID-19); bolesnici su primili 200 mg 1. dana, a zatim su primali 100 mg jednom dnevno sljedećih dana (ukupno trajanje liječenja 10 dana).

Oštećenje funkcije bubrega
Nije procijenjena farmakokinetika remdesivira i metabolita GS-441524 u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Remdesivir se u znatnoj mjeri ne izlučuje nepromijenjen u urin, ali se njegov glavni metabolit GS-441524 izlučuje putem bubrega te se razine metabolita u plazmi teoretski mogu povećati u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Pomoćna tvar sulfobutilbetadeksnatrij izlučuje se putem bubrega i akumulira u bolesnika sa manjenom funkcijom bubrega. Lijek Veklury ne smije se primjenjivati u bolesnika s vrijednošću eGFR < 30 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre
Nije procijenjena farmakokinetika remdesivira i metabolita GS-441524 u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije poznata uloga jetre u metabolizmu
remdesivira.

Hospitalizacija
Farmakokinetička izloženost remdesiviru u hospitaliziranih bolesnika s teškom upalom pluća uzrokovanom bolešću COVID-19 bila je uglavnom unutar raspona izloženosti zabilježene u bolesnika koji nisu bili hospitalizirani. Razine metabolita GS-704277 i GS-441524 bile su umjereno povišene.

Interakcije
Remdesivir je inhibirao CYP3A4 in vitro (vidjeti dio 4.5). Pri fiziološki značajnim koncentracijama (u stanju dinamičke ravnoteže), remdesivir ili njegovi metaboliti GS-441524 i GS-704277 nisu inhibirali CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 in vitro. Međutim, prvog dana primjene remdesivir može privremeno inhibirati CYP2B6, 2C8, 2C9 i 2D6. Klinički značaj ove inhibicije nije ispitan. Potencijal remdesivira za o vremenu ovisnu inhibiciju enzima CYP450 nije ispitan. Remdesivir inducira CYP1A2 i potencijalno CYP3A4, ali ne i CYP2B6 in vitro (vidjeti dio 4.5).

In vitro podaci ne ukazuju na to da remdesivir ili njegovi metaboliti GS-441524 i GS-704277 klinički značajno inhibiraju UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ili 2B7. Remdesivir je in vitro inhibirao UGT1A1, ali ga njegovi metaboliti nisu inhibirali. UGT1A3 je bio jedini enzim za koji je otkriveno da se preko njega odvija metabolizam metabolita GS-441524 i GS-704277. Remdesivir je inhibirao OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 i OATP1B3 in vitro (vidjeti dio 4.5). Pri fiziološki značajnim koncentracijama remdesivir i njegovi metaboliti nisu inhibirali P-gp i BCRP in vitro.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikologija
Nakon intravenske primjene (spora bolus injekcija) remdesivira rezus majmunima ili štakorima, pojavila se teška toksičnost bubrega nakon kratkog
trajanja liječenja. U mužjaka rezus majmuna je pri primjeni svih razina doza od 5, 10 i 20 mg/kg na dan tijekom 7 dana došlo do porasta srednje
vrijednosti dušika iz ureje i porasta srednje vrijednosti kreatinina, tubularne atrofije bubrega te bazofilije i stvaranja cilindara, kao i do
nepredviđene smrti jedne od životinja pri dozi od 20 mg/kg na dan. U štakora su razine doza > 3 mg/kg na dan tijekom najviše 4 tjedna dovela je do
nalaza koji ukazuju na oštećenje i/ili disfunkciju bubrega. Sistemske izloženosti (AUC) glavnom cirkulirajućem metabolitu remdesivira (GS-441524)
iznosile su 0,1 x (majmuni pri dozi od 5 mg/kg na dan) i 0,3 x (štakori pri dozi od 3 mg/kg na dan) izloženosti u ljudi nakon intravenske primjene pri
preporučenoj dozi za ljude (engl. recommended human dose, RHD).

Kancerogeneza
Nisu provedena dugoročna ispitivanja na životinjama za procjenu kancerogenog potencijala remdesivira.

Mutageneza
Remdesivir nije bio genotoksičan u nizu testova, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test kromosomskih aberacija u limfocitima iz ljudske
periferne krvi i in vivo mikronukleus test na štakorima.

Reproduktivna toksičnost
U ženki štakora primijećeno je smanjenje broja žutih tijela, broja mjesta implantacije i vijabilnih embrija kada se remdesivir primjenjivao intravenski svakodnevno u sistemsko toksičnoj dozi (10 mg/kg na dan) 14 dana prije parenja i tijekom začeća; izloženosti glavnom cirkulirajućem metabolitu (GS-441524) bile su 1,3 puta veće od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude. Nisu zabilježeni učinci na reprodukciju u ženki (parenje, plodnost i začeće) pri ovoj dozi. U štakora i kunića remdesivir nije pokazao štetno djelovanje na embriofetalni razvoj kada se primjenjivao u gravidnih životinja uz sistemske izloženosti (AUC) glavnom cirkulirajućem metabolitu remdesivira (GS-441524) koje su bile do najviše 4 puta veće od izloženosti u ljudi pri RHD-u. U štakora nije bilo štetnih učinaka na prenatalni i postnatalni razvoj uz sistemske izloženosti (AUC) glavnom cirkulirajućem metabolitu remdesivira (GS-441524) koje su bile slične izloženostima u ljudi pri RHD-u.

 

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

sulfobutilbetadeksnatrij
kloridna kiselina (za prilagodbu pH) (E507)
natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) (E524)

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati niti istodobno primjenjivati s drugim lijekovima kroz istu infuzijsku liniju osim s onim lijekovima koji su navedeni u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorene bočice

3 godine

Rekonstituirana i razrijeđena otopina za infuziju

Razrijeđena otopina za infuziju remdesivira može se čuvati najviše 24 sata na temperaturi ispod 25°C ili 48 sati u hladnjaku (2°C – 8°C).

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirna bočica od stakla tipa I, s elastomernim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ kapicom.

Veličina pakiranja: 1 bočica

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopinu za infuziju treba pripremiti u aseptičnim uvjetima isti dan kada se lijek primjenjuje. Kad god to otopina i spremnik omogućavaju, remdesivir prije primjene treba vizualno pregledati kako biste se uvjerili da ne sadrži vidljive čestice te da nije promijenio boju. Ako primijetite bilo što od navedenog, otopinu treba baciti i pripremiti novu otopinu.

Remdesivir se mora rekonstituirati s 19 ml sterilne vode za injekcije i razrijediti u 0,9%-tnoj (9 mg/ml) otopini natrijeva klorida za injekciju prije primjene putem intravenske infuzije tijekom 30 do 120 minuta.

Priprema remdesivir otopine za infuziju 

Rekonstitucija
Iz spremišta izvadite onoliko bočica za jednokratnu uporabu koliko je potrebno. Za svaku bočicu:

  • U aseptičnim uvjetima rekonstituirajte remdesivir prašak za koncentrat za otopinu za infuziju dodavanjem 19 ml sterilne vode za injekcije pomoću
    nove štrcaljke i igle odgovarajuće veličine za svaku novu bočicu. 

     

    • Ako vakuum ne povuče sterilnu vodu za injekcije u bočicu, bacite tu bočicu.
  • Za rekonstituciju remdesivir praška upotrijebite samo sterilnu vodu za injekciju.
  • Odmah protresite bočicu i nastavite je tresti 30 sekundi.
  • Ostavite sadržaj bočice da odstoji 2 do 3 minute. Dobivena otopina treba biti bistra.
  • Ako se sadržaj bočice nije potpuno otopio, ponovno tresite bočicu 30 sekundi i ostavite sadržaj da odstoji 2 do 3 minute. Po potrebi ponavljajte
    ovaj postupak dok se sav sadržaj bočice ne otopi.
  • Pregledajte bočicu kako biste se uvjerili da zatvarač spremnika nije oštećen i da otopina ne sadrži vidljive čestice.
  • Otopinu razrijedite odmah nakon rekonstitucije.

 

Razrjeđivanje
Potreban je oprez kako ne bi došlo do slučajne kontaminacije mikrobima. S obzirom da ovaj lijek ne sadrži konzervanse ni bakteriostatike, mora se koristiti aseptična tehnika prilikom pripreme konačne otopine za parenteralnu primjenu. Ako je moguće preporučuje se primjena lijeka odmah nakon
pripreme.

Odrasli i pedijatrijski bolesnici (tjelesne težine od najmanje 40 kg)

  • Uz pomoć tablice 5 odredite volumen 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju koji treba izvući iz vrećice za infuziju.
 
 

 

Tablica 11: Preporučene upute za razrjeđivanje – rekonstituirani remdesivir prašak za koncentrat za otopinu za infuziju 

Doza remdesivira

Volumen infuzijske vrećice 0,9%-tne

(9 mg/ml) otopine natrijeva klorida koji treba koristiti

Volumen koji treba izvući iz  infuzijske vrećice 0,9%-tne

(9 mg/ml) otopine natrijeva klorida i baciti

Potreban volumen rekonstituiranog remdesivira
200 mg (2 bočice)250 ml40 ml2 × 20 ml
100 ml40 ml2 × 20 ml
100 mg (1 bočica)250 ml20 ml20 ml
100 ml20 ml20 ml

NAPOMENA: infuzija od 100 ml namijenjena je samo za bolesnike s teškom restrikcijom unosa tekućine, npr. s akutnim respiratornim distres sindromom ili
zatajenjem bubrega.

  • U skladu s tablicom 11 izvucite i bacite odgovarajući volumen 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida iz vrećice pomoću štrcaljke i igle
    odgovarajuće veličine.
  • U skladu s tablicom 11 izvucite potreban volumen rekonstituiranog remdesivira pomoću štrcaljke odgovarajuće veličine. Sav neiskorišten sadržaj
    koji preostane u bočici s remdesivirom treba baciti.
  • Potreban volumen rekonstituiranog remdesivira prenesite u odabranu vrećicu za infuziju.
  • Nježno preokrenite vrećicu 20 puta da izmiješate otopinu u vrećici. Nemojte tresti.
  • Pripremljena otopina stabilna je 24 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) ili 48 sati u hladnjaku (od 2°C do 8°C).
 
 
Pedijatrijski bolesnici (u dobi od najmanje 4 tjedna i tjelesne težine od 3 kg do manje od 40 kg)
  • Dodatno razrijedite koncentrat od 100 mg/20 ml (5 mg/ml) remdesivira do fiksne koncentracije od 1,25 mg/ml primjenom 0,9 %-tne otopine
    natrijeva klorida.
  • Ukupni potrebni infuzijski volumen otopine remdesivira za infuziju od 1,25 mg/ml izračunava se prema režimu doziranja na temelju tjelesne
    težine za pedijatrijsku populaciju od 5 mg/kg za udarnu dozu te 2,5 mg/kg za svaku od doza održavanja.
  • Za primjenu doze u pedijatrijskih bolesnika treba upotrijebiti male vrećice za infuziju s 0,9 %-tnom otopinom natrijeva klorida (npr. od 25,
    50 ili 100 ml) ili štrcaljku odgovarajuće veličine. Preporučena doza primjenjuje se putem i.v. infuzije u ukupnom volumenu koji ovisi o dozi
    kako bi se dobila ciljna koncentracija remdesivira od 1,25 mg/ml.
  • Štrcaljka se može upotrebljavati za primjenu volumena od < 50 ml.
 

 

Nakon završetka infuzije sistem isperite s najmanje 30 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida.

Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/20/1459/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 03. srpnja 2020.

Datum posljednje obnove odobrenja: 12 travnja 2022

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

10/2022

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

ADVERSE EVENT REPORTING

This medical product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions to Gilead Sciences via email to Safety_FC@gilead.com and/or via the national reporting system to www.halmed.hr/Farmakovigilancija.

The information on this website is updated to the best of our ability but should not be used in place of official guidance.

Your personal data relating to the use of the website is recorded and can be treated by Gilead for the following purposes; understanding how the site is used by users, track and record the completion of the available resources on the site, improve and update the content and functionalities. This information will be shared with the third party service providers and will be subject to the Gilead Privacy Statement and Terms of Use.  Please contact dpo@gilead.com for any requests and/or questions you may have.

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
Co. Cork
Ireland

© 2022 Gilead Sciences Ireland UC.

Job code: E12-VKY-0026 | Date of Preparation:  December 2022

You are now leaving SmPC (Croatia) New

The link you clicked on will take you to a site maintained by a third party, which is solely responsible for its content. Gilead Sciences Ireland UC does not control, influence, or endorse this site, and the opinions, claims, or comments expressed on this site should not be attributed to Gilead Sciences Ireland UC.

Click “Okay” to leave this website or “Cancel” to close this pop up and return to the previous page.