FOR HEALTHCARE PROFESSIONALS ONLY

Medicinal product subject to restricted medical prescription

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.       ZĀĻU NOSAUKUMS 

Veklury 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.       KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg remdesivīra (remdesivir). Pēc sagatavošanas katrs flakons satur 5 mg/ml remdesivīra šķīduma.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrs flakons satur 3 g betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.       ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrātam).
Balts vai pelēcīgs, vai dzeltens pulveris.

4.       KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.    Terapeitiskās indikācijas

Veklury ir paredzēts 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) ārstēšanai:

  • pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem (vismaz 4 nedēļas veci un ar ķermeņa masu vismaz 3 kg) ar pneimoniju, kam nepieciešama papildu skābekļa pievade (zemas vai augstas plūsmas skābekļa terapija vai cita neinvazīva plaušu ventilācija ārstēšanas sākumā);
  • pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem (ar ķermeņa masu vismaz 40 kg), kam nav nepieciešama papildu skābekļa pievade un kuriem ir paaugstināts smaga COVID-19 attīstības risks (skatīt 5.1. apakšpunktu).

 

4.2.    Devas un lietošanas veids

Pacienti, kuri saņem remdesivīru, ir jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuri saņem remdesivīru ambulatori, ir jānovēro saskaņā ar vietējo medicīnisko praksi. Lietot zāles apstākļos, kur ir iespējams sniegt ārstēšanu smagos paaugstinātas jutības reakciju, tostarp anafilakses, gadījumos.

Devas

1. tabula. Ieteicamā deva pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem

Ievada intravenozas infūzijas veidā
Pieaugušie Pediatriskie pacienti (ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) Pediatriskie pacienti no vismaz 4 nedēļu vecuma (ar ķermeņa masu vismaz 3 kg, bet ne lielāku par 40 kg)
1. diena
(vienreizēja piesātinošā deva)
200 mg 200 mg 5 mg/kg
2. diena un turpmāk
(vienu reizi dienā)
100 mg 100 mg 2,5 mg/kg

 

2. tabula. Terapijas ilgums

Pieaugušie Pediatriskie pacienti (ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) Pediatriskie pacienti no vismaz 4 nedēļu vecuma (ar ķermeņa masu vismaz 3 kg, bet ne lielāku par 40 kg)
Pacienti ar pneimoniju, kuriem nepieciešams papildu skābeklis Katru dienu vismaz 5 dienas, bet ne ilgāk par 10 dienām. Katru dienu vismaz 5 dienas, bet ne ilgāk par 10 dienām. Katru dienu, kopā līdz 10 dienām.
Pacienti, kuriem nav nepieciešama papildu skābekļa pievade un kuriem ir paaugstināts smaga COVID-19 attīstības risks Katru dienu 3 dienas, sākot pēc iespējas agrāk pēc COVID-19 diagnozes noteikšanas un 7 dienu laikā pēc simptomu parādīšanās. Katru dienu 3 dienas, sākot pēc iespējas agrāk pēc COVID-19 diagnozes noteikšanas un 7 dienu laikā pēc simptomu parādīšanās. Nav piemērojams.

Īpašās pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki
Remdesivīra devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi
Remdesivīra farmakokinētika nav izvērtēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacienti ar aGFĀ ≥ 30 ml/min ir saņēmuši remdesivīra terapiju COVID-19 ārstēšanai bez remdesivīra devu pielāgošanas. Remdesivīru nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi
Remdesivīra farmakokinētika nav izvērtēta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Nav zināms, vai devas pielāgošana ir piemērota pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija
Remdesivīra drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 4 nedēļām un kuru ķermeņa masa ir mazāka par 3 kg līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Cilvēki ar imūnās sistēmas nomākumu
Remdesivīra drošums un efektivitāte pacientiem ar imūnās sistēmas nomākumu vēl nav noteikta. Ir pieejami tikai ierobežoti dati (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Remdesivīrs ir paredzēts intravenozai infūzijai pēc sagatavošanas un tālākas atšķaidīšanas.

To nedrīkst ievadīt intramuskulāras (i.m.) injekcijas veidā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms to lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

3. tabula. Ieteicamais infūzijas ievadīšanas ātrums – sagatavotajam un atšķaidītajam remdesivīra pulverim infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg

Infūzijas maisa tilpums Infūzijas laiks Infūzijas ātrums
250 ml 30 min 8,33 ml/min
60 min 4,17 ml/min
120 min 2,08 ml/min
100 ml 30 min 3,33 ml/min
60 min 1,67 ml/min
120 min 0,83 ml/min

 

4. tabula. Ieteicamais infūzijas ievadīšanas ātrums – sagatavotajam un atšķaidītajam remdesivīra pulverim infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pediatriskiem pacientiem no vismaz 4 nedēļu vecuma un ar ķermeņa masu vismaz 3 kg, bet ne lielāku par 40 kg

Infūzijas maisa tilpums Infūzijas laiks Infūzijas ātrumsa
100 ml 30 min 3,33 ml/min
60 min 1,67 ml/min
120 min 0,83 ml/min
50 ml 30 min 1,67 ml/min
60 min 0,83 ml/min
120 min 0,42 ml/min
25 ml 30 min 0,83 ml/min
60 min 0,42 ml/min
120 min 0,21 ml/min

a Infūzijas ātrumu var pielāgot, pamatojoties uz kopējo infūzijas tilpumu.

4.3.    Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.    Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība, tostarp ar infūziju saistīta, un anafilaktiskas reakcijas

Remdesivīra ievadīšanas laikā un pēc tam novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot ar infūziju saistītas, un anafilaktiskas reakcijas. Iespējamās pazīmes un simptomi ietver hipotensiju, hipertensiju, tahikardiju, bradikardiju, hipoksiju, drudzi, aizdusu, sēkšanu, angioedēmu, izsitumus, sliktu dūšu, vemšanu, svīšanu un drebuļus. Var apsvērt mazāku infūzijas ātrumu ar maksimālo infūzijas laiku līdz 120 minūtēm, lai potenciāli novērstu šīs pazīmes un simptomus. Pacienti jāuzrauga atbilstoši klīniskajām prasībām, lai noteiktu, vai remdesivīra ievadīšanas laikā vai pēc tās nerodas paaugstinātas jutības reakcijas. Pacienti, kuri saņem remdesivīru ambulatori, pēc zāļu ievadīšanas ir jānovēro saskaņā ar vietējo medicīnisko praksi. Ja rodas klīniski nozīmīgas paaugstinātas jutības reakcijas pazīmes un simptomi, nekavējoties jāpārtrauc remdesivīra ievadīšana un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Paaugstināts transamināžu līmenis

Remdesivīra klīniskajos pētījumos, tostarp ar veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar COVID-19, tika novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās. Pirms remdesivīra lietošanas visiem pacientiem jānovērtē aknu darbība, un remdesivīra lietošanas laikā tie jāuzrauga klīniski atbilstošā veidā.
Klīniskie pētījumi ar remdesivīru nav veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem remdesivīru drīkst lietot tikai tad, ja potenciālais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.

  • Remdesivīra ievadīšanu nedrīkst sākt pacientiem, kuriem sākumstāvoklī alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis ir ≥ 5 reizes virs normas augšējās robežas.
  • Remdesivīra lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem:
    • ārstēšanas laikā ar remdesivīru ALAT ≥ 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu. To var atsākt, ja ALAT ir < 5 reizes virs normas augšējās robežas; vai
    • novēro ALAT līmeņa paaugstināšanos, ko papildina aknu iekaisuma pazīmes vai simptomi, vai ir paaugstināts konjugētā bilirubīna, sārmainās fosfatāzes līmenis vai starptautiskais standartizētais koeficients (International normalised ratio –  INR) (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumos ar žurkām un pērtiķiem novēroja smagu nieru toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs nieru toksicitātes mehānisms nav pilnībā izprasts. Nevar izslēgt tā nozīmīgumu cilvēkiem.

Pirms remdesivīra terapijas sākšanas un tās laikā visiem pacientiem klīniski atbilstošā veidā ir jānosaka aGFĀ. Remdesivīru nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min.

Pazeminātas pretvīrusu aktivitātes risks, lietojot vienlaicīgi ar hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu  

Remdesivīra un hlorohīna fosfāta vai hidroksihlorohīna sulfāta vienlaicīga lietošana nav ieteicama, pamatojoties uz in vitro datiem, kas parāda hlorohīna antagonistisko iedarbību uz remdesivīra intracelulāro metabolisma aktivizēšanu un pretvīrusu aktivitāti (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Pacienti ar imūnās sistēmas nomākumu

Nav skaidrs, vai ārstēšanas ilgums trīs dienas ir pietiekams, lai no vīrusa atbrīvotos pacienti ar imūnās sistēmas nomākumu, kuriem vīrusa izdalīšanās ir ilgstoša. Pastāv potenciāls rezistences attīstības risks. Ir pieejami tikai ierobežoti dati.

Palīgvielas

Veklury satur betadeksa sulfobutilētera nātrija sāli, kas tiek izvadīts caur nierēm un uzkrājas pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, un tas var negatīvi ietekmēt nieru darbību. Tāpēc Veklury nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min. (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.    Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Tā kā in vitro novērots antagonisms, remdesivīra lietošana vienlaicīgi ar hlorohīna fosfātu vai hidroksihlorohīna sulfātu nav ieteicama.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citu zāļu ietekme uz remdesivīru
In vitro remdesivīrs ir zāļu metabolizējošā enzīma CYP3A4 substrāts, kā arī organisko anjonu transportējošo polipeptīdu 1B1 (OATP1B1) un P-glikoproteīna (P-gp) transportvielu substrāts. GS-704277 (remdesivīra metabolīts) ir OATP1B1 un OATP1B3 substrāts.

Ar remdesivīru tika veikts zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījums. 5. tabulā ir norādīta pētīto zāļu farmakokinētiskā ietekme uz remdesivīru un metabolītiem GS-704277 un GS-441524.

5. tabula. Citu zāļu ietekme uz remdesivīru un metabolītiem GS-704277 un GS-441524

Vienlaicīgi lietotās zāles
Deva (mg)
Mijiedarbība
Ģeometriskā vidējā izmaiņa (%)
Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Ciklosporīns
400 vienreizēja deva
remdesivīrs:    Cmax          ↑49%
                       AUCinf       ↑89%
GS-704277:    Cmax           ↑151%
                       AUCinf       ↑197%
GS-441524:    Cmax           ↑17%
                       AUCinf        ↔
Lietojot remdesivīru vienlaicīgi ar OATP1B1/1B3 un/vai P-gp inhibitoriem, mijiedarbība nav sagaidāma.
Remdesivīra devas pielāgošana nav nepieciešama, ja to lieto vienlaicīgi ar OATP1B1 un OATP1B3 inhibitoriem.
Karbamazepīns
300 divas reizes dienā
remdesivīrs:    Cmax           ↓13%
                       AUCinf        ↓8%
GS-704277:     Cmax             
                       AUCinf        ↔
GS-441524:    Cmax            ↔
                       AUCinf         ↓17%
Lietojot remdesivīru vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem vai CYP3A4 inhibitoriem, mijiedarbība nav sagaidāma.
Remdesivīra devas pielāgošana nav nepieciešama, ja to lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 un/vai P-gp induktoriem.

PIEZĪME. Mijiedarbības pētījumi veikti ar veseliem brīvprātīgajiem.

Remdesivīra ietekme uz citām zālēm
In vitro remdesivīrs ir CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 un OATP1B3 inhibitors. Kamēr nav pieejami attiecīgi klīniskie dati, šo enzīmu un/vai transportvielu jutīgu substrātu vienlaicīga lietošana ir jāapsver ar piesardzību. Remdesivīrs inducēja CYP1A2 un potenciāli CYP3A in vitro. Remdesivīra vienlaicīga lietošana ar CYP1A2 vai CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu var izraisīt to efektivitātes samazināšanos.

Deksametazons ir CYP3A4 substrāts un, lai arī remdesivīrs inhibē CYP3A4 sakarā ar remdesivīra ātro klīrensu pēc i.v. ievadīšanas, maz ticams, ka remdesivīrs būtiski ietekmēs deksametazona iedarbību.

4.6.    Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par remdesivīra lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti, ņemot vērā remdesivīra galvenā metabolīta iedarbību, kura aptuveni atbilda terapeitiskajai iedarbībai uz cilvēku (skatīt 5.3. apakšpunktu). Remdesivīru nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sieviešu klīniskais stāvoklis to neprasa.

Sievietēm reproduktīvajā vecumā ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai remdisivīrs izdalās cilvēka pienā un kā tas ietekmē ar krūti barotu zīdaini, vai kā tas ietekmē piena veidošanos.

Pētījumos ar dzīvniekiem nukleozīdu analogs metabolīts GS-441524 ir atklāts to zīdošu žurku mazuļu asinīs, kuru mātēm dots remdesivīrs. Tādēļ var pieņemt, ka remdesivīrs un/vai metabolīti izdalās zīdošu dzīvnieku pienā.

Sakarā ar iespējamo vīrusu pārnešanu uz SARS-CoV-2-negatīviem zīdaiņiem un zāļu negatīvo reakciju zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, jāpieņem lēmums par barošanas ar krūti pārtraukšanu vai remdesivīra terapijas pārtraukšanu vai neizmantošanu, ņemot vērā bērna ieguvumu no barošanas ar krūti un sievietes ieguvumu no ārstēšanas.

Fertilitāte

Dati cilvēkiem par remdesivīra ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Žurku tēviņiem ārstēšana ar remdesivīru neietekmēja pārošanos vai auglību. Tomēr žurku mātītēm tika novērota auglības pasliktināšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā nozīmīgums cilvēkiem nav zināms.

4.7.    Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ir paredzams, ka remdesivīrs neietekmēs vai nenozīmīgi ietekmēs šīs spējas.

4.8.    Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Veseliem brīvprātīgajiem visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija transamināžu līmeņa paaugstināšanās (14%). Pacientiem ar COVID-19 visbiežāk novēroja sliktu dūšu (4%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

6. tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc orgānu sistēmas klases un biežuma secībā. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

6. tabula.    Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Biežums Nevēlamā blakusparādība
Imūnās sistēmas traucējumi
Reti paaugstināta jutība
Nav zināmi anafilaktiska reakcija
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži galvassāpes
Sirds funkcijas traucējumi
Nav zināmi sinusa bradikardija*
Kunģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži slikta dūša
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ļoti bieži paaugstināts transamināžu līmenis
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži izsitumi
Izmeklējumi
Ļoti bieži pagarināts protrombīna laiks
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Reti ar infūziju saistītā reakcija

*Ziņots pēcreģistrācijas periodā; parasti normalizējas 4 dienu laikā pēc pēdējās remdesivīra devas lietošanas, un papildu pasākumi nav nepieciešami.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Paaugstināts transamināžu līmenis
Pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem novēroja 1. pakāpes (10%) vai 2. pakāpes (4%) ALAT, aspartāta aminotransferāzes (ASAT) vai abu līmeņa paaugstināšanos pētāmām personām, kuras saņēma remdesivīru. Randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar COVID-19 (NIAID ACTT-1) attiecīgi 33% un 32% pacientu, kas saņēma remdesivīru, novēroja jebkādas pakāpes (≥ 1,25 × normas augšējā robeža (NAR)) ASAT un ALAT līmeņa paaugstināšanos laboratorijas testu rezultātos salīdzinājumā ar attiecīgi 44% un 43% pacientu, kas saņēma placebo. Attiecīgi 6% un 3% pacientu, kas saņēma remdesivīru, novēroja ≥ 3. pakāpes (≥ 5,0 × NAR) ASAT un ALAT līmeņa paaugstināšanos laboratorijas testu rezultātos salīdzinājumā ar attiecīgi 8% un 6% pacientu, kas saņēma placebo. Randomizētā, atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā (pētījums GS-US-540-5773) hospitalizētiem pacientiem ar smagu COVID-19 slimību, kuri tika randomizēti saņemt remdesivīru 5 (n=200) vai 10 dienas (n=197), novēroja dažādas pakāpes laboratoriskās novirzes paaugstināta ASAT un ALAT līmeņa veidā attiecīgi 40% un 42% pacientu, kuri saņēma remdesivīru. Paaugstināta ASAT un paaugstināta ALAT līmeņa ≥3 laboratoriskās novirzes novēroja 7% pacientu, kuri saņēma remdesivīru. Randomizētā, atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā (pētījums GS-US-540-5774) hospitalizētiem pacientiem ar vidēji smagu COVID-19 slimību, kuri tika randomizēti saņemt remdesivīru 5 (n=191) vai 10 dienas (n=193), salīdzinot ar parasto aprūpi (n=200), dažādas pakāpes laboratoriskās novirzes no normas paaugstināta ASAT līmeņa un ALAT līmeņa veidā novēroja attiecīgi 32% un 33% pacientu, kuri saņēma remdesivīru, un attiecīgi 33% un 39% pacientu, kuri saņēma parasto aprūpi. ≥3 pakāpes paaugstināta ASAT un paaugstināta ALAT līmeņa laboratoriskās novirzes novēroja attiecīgi 2% un 3% pacientu, kuri attiecīgi saņēma remdesivīru, bet 6% un 8% – parasto aprūpi.

Pagarināts protrombīna laiks
Klīniskajā pētījumā (NIAID ACTT-1) COVID-19 pacientiem pagarināta protrombīna laika vai INR (galvenokārt 1. un 2. pakāpes) biežums bija lielāks pacientiem, kas saņēma remdesivīru, salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma placebo. Netika novērota nekāda atšķirība asiņošanas notikumos abās grupās. Protrombīna laiks ir jāuzrauga, klīniski atbilstošā veidā saņemot remdesivīru. Pētījumā GS-US-540-9012 pagarināta protrombīna laika vai palielināta INR sastopamība bija līdzīga pacientiem, kuri tika ārstēti ar remdesivīru, salīdzinot ar placebo.

Pediatriskā populācija
Remdesivīra drošuma novērtējums bērniem ar COVID-19 no 4 nedēļu vecuma un ar ķermeņa masu vismaz 3 kg ir balstīts uz datiem no 2./3. fāzes atklāta klīniskā pētījuma (pētījums GS-US-540-5823), kurā tika iekļauti 53 pacienti, kuri tika ārstēti ar remdesivīru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tām, kas klīniskajos pētījumos tika novērotas, lietojot remdesivīru pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām:

Zāļu valsts aģentūrai, 
Jersikas ielā 15 
Rīgā, LV 1003 
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.    Pārdozēšana

Remdesivīra pārdozēšanas ārstēšanai ir jāietver vispārīgi atbalstoši līdzekļi, ieskaitot vitālo pazīmju novērošanu un klīniskā stāvokļa novērošanu. Remdesivīra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota.

5.       FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.    Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, tiešās darbības pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods: J05AB16

Darbības mehānisms

Remdesivīrs ir adenozīna nukleotīda priekšzāles, kas saimniekšūnās metabolizējas, veidojot farmakoloģiski aktīvo nukleozīda trifosfāta metabolīta formu. Remdesivīra trifosfāts darbojas kā adenozīna trifosfāta (ATF) analogs un konkurē ar dabisko ATF substrātu iekļaušanai jaunradītajās RNS ķēdēs, ko veic SARS-CoV-2 RNS atkarīgā RNS polimerāze, kā rezultātā vīrusa RNS replikācijas laikā ķēdes terminācija tiek aizkavēta. Kā papildu mehānisms remdesivīra trifosfāts var arī inhibēt vīrusu RNS sintēzi pēc tam, kad tas iekļauts vīrusu RNS veidnē, nolasot ar vīrusa polimerāzi, kas var notikt lielākas nukleotīdu koncentrācijas gadījumā. Kad remdesivīra nukleotīds ir iekļauts vīrusa RNS veidnē, papildu dabisko nukleotīdu iekļaušanas efektivitāte ir traucēta, tādējādi inhibējot vīrusu RNS sintēzi.

Pretvīrusu aktivitāte

Remdesivīrs uzrādīja in vitro aktivitāti pret SARS-CoV-2 klīnisko izolātu cilvēka elpceļu epitēlija primārajās šūnās ar 50% efektīvo koncentrāciju (EC50) 9,9 nM 48 stundas pēc lietošanas. Remdesivīrs inhibēja SARS-CoV-2 replikāciju pastāvīgajās cilvēka elpceļu epitēlija šūnu līnijās Calu-3 un A549- hACE2 ar EC50 vērtību attiecīgi 280 nM pēc 72 iedarbības stundām un 115 nM pēc 48 iedarbības stundām. Remdesivīra EC50 vērtības pret SARS-CoV-2 Vero šūnās bija 137 nM 24 stundas pēc lietošanas un 750 nM – 48 stundas pēc lietošanas.

Remdesivīra pretvīrusu aktivitāti antagonizēja hlorohīna fosfāts atkarībā no devas, kad abas zāles tika inkubētas klīniski nozīmīgā koncentrācijā HEp-2 šūnās, kas inficētas ar elpošanas ceļu sincitiālo vīrusu. Augstākas remdesivīra EC50 vērtības tika novērotas, palielinoties hlorohīna fosfāta koncentrācijai. Palielinoties hlorohīna fosfāta koncentrācijai, samazinājās remdesivīra trifosfāta veidošanās A549-hACE2, HEp-2 un normālās cilvēka bronhu epitēlija šūnās.

Balstoties uz in vitro testēšanu, remdesivīrs saglabāja līdzīgu pretvīrusa aktivitāti (izmaiņas < 2,5 reizes) pret SARS-CoV-2 variantu klīniskajiem izolātiem ar P323L substitūciju vīrusa polimerāzē, tostarp alfa (B.1.1.7), bēta (B.1.351), gamma (P.1), epsilona (B.1.429), kappa (B.1.617.1), lambda (C.37), jota (B.1.526) un zēta (P.2) variantu, salīdzinot ar iepriekšējo SARS-CoV-2 līniju (A līnija) izolātiem. Remdesivīrs saglabāja pretvīrusu aktivitāti arī pret delta (B.1.617.2) un omikrona (B.1.1.529 apakšlīnijas BA.1 un BA.2) variantu klīniskajiem izolātiem (izmaiņas < 0,6 reizes), salīdzinot ar SARS-CoV-2 A līnijas izolātiem. Remdesivīra pretvīrusu aktivitāte pret SARS-CoV-2 variantiem ir parādīta 7. tabulā.

7.  tabula.    Remdesivīra pretvīrusa aktivitāte pret SARS-CoV-2 variantu klīniskajiem izolātiem

SARS-CoV-2 līnija Valsts, kurā pirmo reizi identificēts PVO nomenklatūra Galvenās substitūcijas Remdesivīra EC50 (nM) Izmaiņas jutībā (reizes) Izmaiņas jutībā
A ASV 110 1,0
B.1.1.7 Apvienotā Karaliste alfa P323L 192 1,58 Bez izmaiņāma
B.1.351 Dienvidāfrika bēta P323L 141 1,19 Bez izmaiņāma
P.1 Brazīlija gamma P323L 97 0,82 Bez izmaiņāma
B.1.617.2 Indija delta P323L, G671S 70 0,59 Bez izmaiņāma
SARS-CoV-2 līnija Valsts, kurā pirmo reizi identificēts PVO nomenklatūra Galvenās substitūcijas Remdesivīra EC50 (nM) Izmaiņas jutībā (reizes) Izmaiņas jutībā
B.1.429 ASV epsilons P323L 210 1,94 Bez izmaiņāma
P.2 Brazīlija zēta P323L 151 1,17 Bez izmaiņāma
B.1.526 ASV jota P323L 258 2,33 Bez izmaiņāma
B.1.617.1 Indija kappa P323L 77 0,63 Bez izmaiņāma
C.37 Peru lambda P323L 175 1,37 Bez izmaiņāma
B.1.1.529 BA.1 BA.2 Dienvidāfrika omikrons P323L P323L 44 25 0,45 0,23 Bez izmaiņāma
Bez izmaiņāma

a Izmaiņas (reizes): < 2,5 nav nozīmīgas. Neviens variants neuzrāda jutības samazināšanos.

Rezistence

Šūnu kultūrā
Šūnu kultūrā bija atlasīti SARS-CoV-2 izolāti ar samazinātu jutību pret remdesivīru. Vienā atlasē ar GS-441524, remdesivīra sākuma nukleozīdu, radās vīrusu kopas ar aminoskābju substitūciju kombināciju ekspresijām vietās V166A, N198S, S759A, V792I, C799F un C799R vīrusa RNS polimerāzē, kas atkarīga no RNS, kas radīja EC50 palielinājumu no 2,7 līdz 10,4 reizēm. Individuāli ievadot pirmatnējā tipa rekombinantajā vīrusā ar vietas mērķētu mutaģenēzi, tika novērota 1,7 līdz 3,5 reizes samazināta jutība pret remdesivīru. Otrā atlasē ar remdesivīru, kurā izmantoja SARS-CoV-2 izolātu, kas satur P323L substitūciju vīrusa polimerāzē, radās viena aminoskābes substitūcija vietā V166L. Rekombinantie vīrusi ar substitūcijām tikai P323L vai kopā P323L+V166L uzrādīja attiecīgi 1,3 un 1,5 reizes lielas izmaiņas jutībā pret remdesivīru.

Remdesivīra šūnu kultūras rezistences profilēšana, izmantojot grauzēju CoV peļu hepatīta vīrusu, identificēja divas substitūcijas (F476L un V553L) vīrusa RNS atkarīgās RNS polimerāzes aminoskābēs, kas saglabātas visos CoV, kuras piešķīra 5,6 reizes mazāku jutību pret remdesivīru. Mutantie vīrusi uzrādīja samazinātu vīrusa dzīvotspēju šūnu kultūrā, savukārt atbilstošo substitūciju (F480L un V557L) ievadīšana SARS-CoV radīja 6 reizes mazāku jutību pret remdesivīru šūnu kultūrā un novājinātu SARS-CoV patoģenēzi peļu modelī. Individuāli ievadot attiecīgās substitūcijas vietās F480L un V557L SARS-CoV-2 rekombinantajā vīrusā, katra no tām 2 reizes samazināja jutību pret remdesivīru.

Klīniskajos pētījumos
Pētījumā NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) 61 pacientam, par kuriem bija pieejami sākumstāvokļa un pēcsākumstāvokļa sekvencēšanas dati, vīrusa RNS atkarīgās RNS polimerāzes substitūciju biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar VEKLURY, salīdzinājumā ar placebo bija līdzīgs. Diviem pacientiem, kuri tika ārstēti ar VEKLURY, tika novērotas RNS atkarīgās RNS polimerāzes substitūcijas, kas iepriekš bija identificētas rezistences atlases eksperimentos (V792I vai C799F) un saistītas ar nelielām remdesivīra jutības izmaiņām (≤ 3,4 reizes). Neviena cita RNS atkarīgās RNS polimerāzes substitūcija, kuru novēroja ar VEKLURY ārstētajiem pacientiem, nebija saistīta ar rezistenci pret remdesivīru.

Pētījumā GS-US-540-5823 pacientiem, par kuriem bija pieejami sākumstāvokļa un pēcsākumstāvokļa sekvencēšanas dati, vīrusa RNS atkarīgās RNS polimerāzes (A656P un G670V) substitūcijas tika novērotas vienam no 23 pacientiem, kuri tika ārstēti ar remdesivīru. Novērotās substitūcijas nav bijušas saistītas ar rezistenci pret remdesivīru.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie pētījumi pacientiem ar COVID-19

Pētījums NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)
Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā izvērtēja remdesivīra 200 mg devu vienu reizi dienā 1. dienā, kam sekoja remdesivīra 100 mg deva vienu reizi dienā 9 dienas (pavisam līdz 10 dienas ilga intravenoza terapija), hospitalizētiem pieaugušiem pacientiem ar COVID-19 un pierādījumiem par slimību apakšējos elpceļos. Pētījumā iekļāva 1062 hospitalizētus pacientus: 159 (15%) pacientus ar vieglu/vidēji smagu slimības gaitu (15% abās ārstēšanas grupās) un 903 pacientus (85%) ar smagu slimības gaitu (85% abās ārstēšanas grupās). Viegla/vidēji smaga slimība tika definēta kā SpO2 > 94% un elpošanas biežums < 24 ieelpas/min., bez papildu skābekļa pievades; un smaga slimība tika definēta kā SpO2 ≤ 94%, elpojot telpā esošo gaisu, elpošanas ātrums ≥ 24 ieelpas/min., vai nepieciešama papildu skābekļa pievade vai mehāniska plaušu ventilācija. Kopā 285 pacientiem (26,8%) (n = 131 saņēma remdesivīru) veica mehānisku plaušu ventilāciju/ārpusķermeņa membrānas oksigenāciju (extracorporeal membrane oxygenation-ECMO). Pacientus randomizēja attiecībā 1:1, stratificējot pēc slimības smaguma iekļaušanas brīdī, remdesivīra (n=541) vai placebo (n=522) saņemšanai, nodrošinot standarta aprūpi.

Sākumstāvoklī vidējais vecums bija 59 gadi, un 36% bija 65 gadus veci vai vecāki. 64% bija vīrieši, 53% bija baltie, 21% bija melnādainie un 13% bija aziāti. Visbiežākās blakusslimības bija hipertensija (51%), aptaukošanās (45 %) un 2. tipa cukura diabēts (31%), blakusslimību sadalījums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

Aptuveni 38,4% (208/541) pacientu saņēma 10 dienu ārstēšanas kursu ar remdesivīru.

Primārais klīniskais mērķa kritērijs bija laiks līdz atveseļošanās brīdim 29 dienu laikā pēc randomizācijas, ko definēja kā izrakstīšanu no slimnīcas (ar vai bez aktivitāšu ierobežojumiem un ar vai bez papildu skābekļa pievades mājas apstākļos) vai hospitalizāciju, bet bez vajadzības pēc papildu skābekļa pievades un turpmākas pastāvīgas medicīniskās aprūpes. Mediānais laiks līdz atveseļošanās brīdim bija 10 dienas remdesivīra grupā, salīdzinot ar 15 dienām placebo grupā (atveseļošanās ātruma koeficients 1,29 [95% TI: 1,12–1,49]; p < 0,001).

Netika novērotas atšķirības atveseļošanās laikā to pacientu grupā, kam, uzsākot dalību pētījumā, bija viegla līdz vidēji smaga slimības gaita (n = 159). Vidējais laiks līdz atveseļošanās brīdim bija 5 dienas remdesivīra grupā un 7 dienas placebo grupā (atveseļošanās koeficients 1,10 [95% TI no 0,8 līdz 1,53]); uzlabojuma varbūtība, nosakot ar kārtas skaitļiem, 15. dienā remdesivīra grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija šāda: varbūtības koeficients 1,2 [95% TI no 0,7 līdz 2,2, p = 0,562].

Pacientiem ar smagu slimības gaitu, uzsākot dalību pētījumā, (n = 903) vidējais laiks līdz atveseļošanās brīdim bija 12 dienas remdesivīra grupā salīdzinājumā ar 19 dienām placebo grupā (atveseļošanās koeficients 1,34 [95% TI no 1,14 līdz 1,58], p < 0,001); uzlabojuma varbūtība, nosakot ar kārtas skaitļiem, 15. dienā remdesivīra grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija šāda: varbūtības koeficients 1,6 [95% TI no 1,3 līdz 2,0].

Kopumā uzlabojuma iespējamība, nosakot ar kārtas skaitļiem, 15. dienā remdesivīra grupā bija lielāka nekā placebo grupā (varbūtības koeficients 1,6 [95% TI no 1,3 līdz 1,9], p < 0,001).

Mirstība kopējā populācijā līdz 29. dienai bija 11,6% remdesivīra grupā, salīdzinot ar 15,4% placebo grupā (riska attiecība 0,73; [95% TI 0,52 līdz 1,03]; p=0,07). Post-hoc 29 dienu mirstības analīze pēc kārtas skalas ir sniegta 8. tabulā.

8. tabula.    29 dienu mirstības rezultāti pēc kārtas skalasa sākumstāvoklī – pētījumā NIAID ACTT-1

Kārtas rādītājs sākumstāvoklī
5 6
Nepieciešama zemas plūsmas skābekļa terapija Nepieciešama augstas plūsmas skābekļa terapija vai neinvazīva mehāniska plaušu ventilācija
Remdesivīrs (N=232) Placebo (N=203) Remdesivīrs (N=95) Placebo (N=98)
29 dienu mirstība  4,1 12,8 21,8 20,6
Riska attiecībab (95% TI)  0,30 (0,14; 0,64) 1,02 (0,54; 1,91)

a Nav iepriekš noteikta analīze.
b Riska attiecība sākumstāvokļa kārtas rezultātu apakšgrupām aprēķināta pēc nestratificētiem Koksa proporcionālā riska modeļiem.

Pētījums GS-US-540-5773 pacientiem ar smagu Covid-19
Randomizēts, atklāts, daudzcentru klīniskais pētījums (pētījums 5773) vismaz 12 gadus veciem pacientiem ar apstiprinātu SARS-CoV-2 infekciju, skābekļa piesātinājumu, kas ir ≤ 94%, elpojot istabas gaisu, un radioloģiskiem pierādījumiem par pneimoniju, salīdzinot 200 pacientus, kas saņēma remdesivīru 5 dienas, ar 197 pacientiem, kas saņēma remdesivīru 10 dienas. Visi pacienti saņēma 200 mg remdesivīra 1. dienā un 100 mg šo zāļu vienu reizi dienā visās pārējās dienās. Pacientiem tika sniegta standarta aprūpe. Primārais mērķa kritērijs bija klīniskais statuss 14. dienā, novērtējot pēc 7 punktu kārtas skaitļu skalas,  sākot no izrakstīšanās no slimnīcas līdz pieaugošam skābekļa un plaušu ventilēšanas atbalstam, līdz nāvei.

Uzlabojuma izredzes 14. dienā pacientiem, kas randomizēti 10 dienu remdesivīra kursam, salīdzinājumā ar pacientiem, kas randomizēti 5 dienu remdesivīra kursam, bija 0,67 (izredžu attiecība) [95% TI no 0,46 līdz 0,98]. Šajā pētījumā tika novērota statistiski nozīmīga nelīdzsvarotība sākuma klīniskā stāvokļa rādītājos. Pēc korekcijas, lai ņemtu vērā grupu sākotnējās atšķirības, uzlabojuma izredzes 14. dienā bija 0,75 (izredžu attiecība ) [95% TI no 0,51 līdz 1,12]. Turklāt nebija statistiski nozīmīgu atšķirību atveseļošanās vai mirstības rādītājos 5 dienu un 10 dienu grupā, kad tika izdarītas korekcijas, ņemot vērā grupu sākotnējās atšķirības. Jebkāda iemesla izraisīta 28 dienu mirstība 5 dienu ārstēšanas grupā bija 12% salīdzinājumā ar 14% 10 dienu ārstēšanas grupā.

Pētījums GS-US-540-9012 pacientiem ar apstiprinātu COVID-19 un paaugstinātu slimības attīstības risku
Randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts daudzcentru klīniskais pētījums ambulatoras remdesivīra terapijas izvērtēšanai 562 pacientiem, tostarp 8 pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg), ar apstiprinātu COVID-19 un vismaz vienu riska faktoru slimības progresēšanai līdz hospitalizācijai. Riska faktori slimības progresēšanai bija šādi: vecums ≥ 60 gadi, hroniska plaušu slimība, hipertensija, kardiovaskulāra vai cerebrovaskulāra slimība, cukura diabēts, aptaukošanās, imūnsistēmas nomākums, hroniska viegla vai vidēji smaga nieru slimība, hroniska aknu slimība, pašreizējs vēzis vai sirpjveida šūnu slimība. Vakcinēti pacienti bija izslēgti no pētījuma.

Ar remdesivīru ārstētie pacienti saņēma 200 mg 1. dienā un turpmākajās dienās 100 mg vienu reizi dienā pavisam 3 dienas, zāles ievadot intravenozi. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, stratificējot pēc dzīvošanas kvalificētā veco ļaužu aprūpes iestādē (jā/nē), vecuma (< 60 un ≥ 60 gadi) un reģiona (ASV un ārpus ASV), remdesivīra (n=279) vai placebo (n=283) saņemšanai, apvienojot ar standarta aprūpi.

Ārstēšanas sākumā vidējais vecums bija 50 gadi (30% pacientu vecumā no 60 gadiem); 52% bija vīrieši, 80% bija baltās rases, 8% bija melnādainie, 2% bija aziātu izcelsmes, 44% bija spāņu vai latīņu izcelsmes; ķermeņa masas indeksa mediāna bija 30,7 kg/m2. Visbiežākās blakusslimības bija cukura diabēts (62%), aptaukošanās (56%) un hipertensija (48%). Simptomu ilguma mediāna (1. kvartile, 3. kvartile) pirms ārstēšanas bija 5 (3; 6) dienas; vīrusa slodzes mediāna ārstēšanas sākumā bija 6,3 log10 kopijas/ml. Ārstēšanas sākumā demogrāfiskie dati un slimības raksturlielumi bija līdzsvaroti visās remdesivīra un placebo terapijas grupās. Post-hoc izvēles biomarķieru paraugu izpētes analīze norādīja, ka 14,8% pacientu ārstēšanas sākumā bija ar pozitīvu seroloģisko rezultātu un 37,7% bija ar negatīvu seroloģisko rezultātu (47,5% nesniedza piekrišanu izvēles biomarķieru iegūšanai).

Primārais mērķa kritērijs bija to pacientu īpatsvars, kuri bija hospitalizēti saistībā ar COVID-19 (definēta kā vismaz 24 stundu ilga akūta aprūpe) vai mirstība jebkāda cēloņa dēļ 28 dienu laikā. Notikumi (ar COVID-19 saistīta hospitalizācija vai mirstība jebkāda cēloņa dēļ 28 dienu laikā) bija 2 pacientiem (0,7%), kuri tika ārstēti ar remdesivīru, salīdzinājumā ar 15 pacientiem (5,3%), kuri vienlaicīgi bija randomizēti placebo saņemšanai, uzrādot ar COVID-19 saistītas hospitalizācijas gadījumu vai jebkāda cēloņa izraisītas mirstības samazinājumu par 87% salīdzinājumā ar placebo (riska attiecība: 0,134 [95% TI: 0,031–0,586]; p=0,0076). Absolūtā riska samazinājums bija 4,6% (95% TI: 1,8%–7,5%). Līdz 28. dienai netika novērots neviens nāves gadījums. Seši no 17 hospitalizācijas notikumiem bija dalībniekiem ar zināmu sākotnējo seroloģisko stāvokli (pozitīvs seroloģiskais rezultāts: n=0 remdesivīra grupā un n=2 placebo grupā; negatīvs seroloģiskais rezultāts: n=2 remdesivīra grupā un n=2 placebo grupā). Vienpadsmit no 17 hospitalizācijas notikumiem bija placebo grupas dalībniekiem, kuriem bija nezināms sākotnējais seroloģiskais stāvoklis, un neviens no tiem nebija remdesivīra grupā. Ņemot vērā mazo pacientu skaitu, kuriem ir zināms seroloģiskais stāvoklis, un kopējo mazo notikumu skaitu, nav iespējams veikt secinājumus par efektivitāti pēc seroloģiskā stāvokļa stratificētās apakšgrupās.

QT intervāls
Pašreizējie neklīniskie un klīniskie dati neliecina par QT intervāla pagarināšanās risku, bet QT pagarināšanās cilvēkiem nav pilnībā novērtēta.

Pediatriskā populācija

Pētījums GS-US-540-5823 ir vienas grupas, atklāts klīniskais pētījums, kurā tika vērtētā remdesivīra farmakokinētika un drošums pediatriskiem pacientiem ar COVID-19 (n=53), kuri bija vismaz 28 dienas veci un ar ķermeņa masu vismaz 3 kg. Efektivitātes mērķa kritēriji bija sekundāri un aprakstoši analizēti, tāpēc tie jāinterpretē piesardzīgi. Pētījums turpinās.

Pacienti ar ķermeņa masu ≥ 40 kg, saņēma 200 mg remdesivīra 1. dienā, kam sekoja 100 mg remdesivīra vienu reizi dienā nākamajās dienās (t.i., pieaugušo devu); pacienti ar ķermeņa masu no ≥ 3 kg līdz < 40 kg saņēma 5 mg/kg remdesivīra 1. dienā, kam sekoja 2,5 mg/kg remdesivīra vienu reizi dienā nākamajās dienās. Remdesivīra iedarbības ilguma mediāna (diapazons) bija 5 (1; 10) dienas.

Sākumstāvokļa vecuma mediāna bija 7 gadi (diapazons: 0,1; 17); 57% pacientu bija sieviešu dzimuma; masas mediāna bija 24,6 kg (diapazons: no 4 kg līdz 192 kg). Kopumā 19 pacienti (37%) bija ar aptaukošanos (ĶMI vecumam ≥ 95. procentile); attiecīgi 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) un 4 (80%) pacienti 1., 2., 3., 4. un 8. grupā. Sākumstāvoklī kopumā 12 pacientiem (23%) tika veikta invazīva mehāniska plaušu ventilācija (2 punkti, vērtējot pēc 7 punktu kārtas skaitļu skalas), 18 (34%) – neinvazīva plaušu ventilācija vai augstas plūsmas skābekļa terapija (3 punkti); 10 (19%) izmantoja zemas plūsmas skābekļa terapiju (4 punkti); un 13 (25%) atradās telpas gaisā (5 punkti). Kopējā simptomu un hospitalizācijas ilguma mediāna (1. kvartile, 3. kvartile) pirms pirmās remdesivīra devas bija attiecīgi 5 (3; 7) dienas un 1 (1; 3) diena.

Pētījuma kopējā populācijā klīniskā stāvokļa mediānas (1. kvartile, 3. kvartile) izmaiņas no sākumstāvokļa (novērtējot pēc 7 punktu kārtas skaitļu skalas, sākot no nāves [1. punkts] līdz izrakstīšanai no slimnīcas [7 punkti]) bija +2,0 (1,0; 4,0) punkti 10. dienā. Starp tiem, kuru kārtas skaitļu punktu skaits sākumstāvoklī bija ≤ 5 punkti, 75,0% (39/52) bija klīniskā stāvokļa uzlabošanās par ≥ 2 punktiem 10. dienā; laika mediāna (1. kvartile, 3. kvartile) līdz atveseļošanai bija 7 (5; 16) dienas.

Kopumā 60% pacientu tika izrakstīti līdz 10. dienai. Lielākā daļa pacientu 92% (49/53) COVID-19 ārstēšanai vienlaikus saņēma vismaz 1 citu medikamentu, izņemot remdesivīru, tostarp imūnmodulatorus un pretiekaisuma līdzekļus. Trīs pacienti pētījuma laikā nomira.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus remdesivīram vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

5.2.    Farmakokinētiskās īpašības

Remdesivīra farmakokinētiskās īpašības ir pētītas veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar COVID-19.

Uzsūkšanās

Remdesivīra un galvenā asinsritē cirkulējošā metabolīta GS-441524 farmakokinētiskās īpašības ir izvērtētas veselām pieaugušām personām. Pēc remdesivīra intravenozas ievadīšanas pieaugušajiem paredzētajā devu režīmā remdesivīrs uzsūcās, radot maksimālo novēroto koncentrāciju plazmā infūzijas beigās neatkarīgi no devas līmeņa un pēc tam strauji samazinājās; eliminācijas pusperiods bija aptuveni 1 stunda. Maksimālā GS-441524 koncentrācija plazmā tika novērota 1,5 līdz 2,0 stundas pēc 30 minūšu ilgas infūzijas sākuma.

Izkliede

Aptuveni 93% remdesivīra saistās ar cilvēka plazmas proteīniem (ex vivo dati), un brīvā frakcija ir no 6,4% līdz 7,4%. Saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas diapazonā no 1 līdz 10 μM, un nav pierādījumu par remdesivīra saistīšanās piesātinājumu. Pēc vienreizējas 150 mg [14C]-remdesivīra devas ievadīšanas veselām personām 14C-radioaktivitātes asins-plazmas attiecība bija aptuveni 0,68 pēc 15 minūtēm kopš infūzijas sākuma, pēc 5 stundām tā pieauga līdz attiecībai 1,0, liecinot par remdesivīra un tā metabolītu atšķirīgu izkliedi plazmā un asins šūnu komponentos.

Biotransformācija

Remdesivīrs tiek intensīvi metabolizēts par farmakoloģiski aktīvu nukleozīda analoga trifosfātu GS-443902 (veidojas intracelulāri). Metaboliskās aktivācijas ceļš ietver esterāžu vadītu hidrolīzi, radot starpposma metabolītu GS-704277. Aknās karboksilesterāze 1 un katepsīns A ir esterāzes, kas atbild par attiecīgi 80% un 10% remdesivīra metabolismu. Fosforamidāta šķelšana un sekojošā fosforilēšana veido aktīvo trifosfātu GS-443902. Visu fosforilēto metabolītu defosforilēšana var veidot nukleozīda metabolītu GS-441524, kas netiek efektīvi atkārtoti fosforilēts. Remdesivīra un/vai tā metabolītu decianēšana, kam seko rodanāzes mediēta konversija, rada tiocianāta anjonus. Pēc 100 mg un 200 mg remdesivīra lietošanas konstatētais tiocianāta līmenis bija ievērojami zemāks par endogēno līmeni cilvēka plazmā.

Eliminācija

Pēc vienreizējas remdesivīra [14C] 150 mg intravenozas devas ievadīšanas konstatētā vidējā kopējā deva bija 92%, kas attiecīgi bija aptuveni 74% urīnā un 18% fēcēs. Lielākā daļa remdesivīra devas, kas tika konstatēta urīnā, bija GS-441524 (49%), savukārt 10% tika konstatēta kā remdesivīrs. Šie dati norāda, ka nieru klīrenss ir nozīmīgākais GS-441524 eliminācijas ceļš. Remdesivīra un GS-441524 vidējais terminālais eliminācijas pusperiods attiecīgi bija aptuveni 1 un 27 stundas.

Remdesivīra un metabolītu farmakokinētika pieaugušajiem ar COVID-19

Remdesivīra un tā metabolītu farmakokinētiskā iedarbība pieaugušajiem ar COVID-19 ir norādīta 9. tabulā.

9. tabula. Remdesivīra un metabolītu (GS-441524 un GS-704277) vairāku devu farmakokinētikas parametria pēc 100 mg remdesivīra intravenozas ievadīšanas pieaugušajiem ar COVID-19

Parametri
Vidējib (95%TI)
Remdesivīrs GS-441524 GS-704277
Cmax
(ng/ml)
2700 (2440; 2990) 143 (135; 152) 198 (180; 218)
AUCtau
(ng•h/ml)
1710 (1480; 1980) 2410 (2250; 2580) 392 (348; 442)
Ctrough
(ng/ml)
NK 61,5 (56,5; 66,8) NK

TI = ticamības intervāls; NK = nav konstatēts (24 stundas pēc devas)
a. Populācijas farmakokinētikas aprēķini pēc 3 dienu 30 minūšu ilgas remdesivīra intravenozas infūzijas (pētījums GS-US-540-9012, n=147).
b. Vidējais ģeometriskais aprēķins.

Citas īpašās pacientu grupas

Dzimums, rase un vecums
Farmakokinētiskās atšķirības pēc dzimuma, rases un vecuma netika izvērtētas.

Pediatriskie pacienti
Lai prognozētu farmakokinētisko iedarbību 50 pediatriskiem pacientiem vecumā no ≥ 28 dienām līdz < 18 gadiem un ar ķermeņa masu ≥ 3 kg (pētījums GS-US-540-5823) (10. tabula), tika izmantoti remdesivīra un tā cirkulējošo metabolītu (GS-704277 un GS-441524) populācijas farmakokinētiskie modeļi, kas izstrādāti, izmantojot apkopotos datus no pētījumiem veseliem cilvēkiem, pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ar COVID-19. Ģeometriskā vidējā iedarbība (AUCtau, Cmax un Ctau) šiem pacientiem bija lielāka ievadīto remdesivīra devu gadījumā (no 44% līdz 147%), GS-441524 (no -21% līdz 25%) un GS-704277 (no 7% līdz 91%), salīdzinot ar pieaugušajiem hospitalizētiem pacientiem ar COVID-19. Pieaugums netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu.

10. tabula. Remdesivīra līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas parametria plazmā, GS-441524 un GS-704277 aprēķins pediatriskiem un pieaugušajiem hospitalizētiem COVID-19 pacientiem

Parametri
Vidējib
Pediatriskie pacienti Pieaugušie hospitalizētie pacienti (N=277)
1. grupa 8. grupa 2. grupa 3.grupa 4.grupa
12 līdz <18 gadi un ar ķermeņa masu ≥40 kg (N=12) <12 gadi un ar ķermeņa masu ≥40 kg (N=5) 28 dienas līdz <18 gadi un ar ķermeņa masu no 20 līdz <40 kg (N=12) 228 dienas līdz <18 gadi un ar ķermeņa masu no 12 līdz <20 kg (N=11) 28 dienas līdz <18 gadi un ar ķermeņa masu no 3 līdz <12 kg (N=10)
Remdesivīrs
Cmax (ng/ml) 3910 3920 5680 5530 4900 2650
AUCtau (h•ng/ml) 2470 2280 3500 3910 2930 1590
GS-441524
Cmax (ng/ml) 197 162 181 158 202 170
AUCtau (h•ng/ml) 3460 2640 2870 2400 2770 3060
Ctau (ng/ml) 98,3 76,2 73,8 69,4 78,4 78,4
GS-704277
Cmax (ng/ml) 307 278 423 444 390 233
AUCtau (h•ng/ml) 815 537 754 734 691 501

a FK parametri tika simulēti, izmantojot PopPK modelēšanu ar 0,5 stundas ilgumu remdesivīra infūzijām.
b Vidējais ģeometriskais aprēķins.
Pediatriskie hospitalizētie pacienti ir no pētījuma GS US 540 5823; pacienti saņēma 200 mg 1. dienā, kam sekoja 100 mg remdesivīra vienu reizi dienā nākamajās dienās (1. un 8. grupa), vai 5 mg/kg 1. dienā, kam sekoja 2,5 mg/kg remdesivīra vienu reizi dienā nākamajās dienās (2.–4. grupa), kopējais ārstēšanas ilgums līdz 10 dienām.
Pieaugušie hospitalizētie pacienti ir no pētījuma CO US 540 5844 (3. fāzes randomizēts pētījums, lai novērtētu remdesivīra drošumu un pretvīrusu aktivitāti pacientiem ar smagu Covid-19); pacienti saņēma 200 mg 1. dienā, kam sekoja 100 mg remdesivīra vienu reizi dienā nākamajās dienās (kopējais ārstēšanas ilgums 10 dienas).

Nieru darbības traucējumi
Remdesivīra un GS-441524 farmakokinētika nieru darbības traucējumu gadījumā nav izvērtēta. Remdesivīrs neizdalās urīnā būtiskā daudzumā, bet tā galvenais metabolīts GS-441524 tiek izvadīts caur nierēm, un metabolītu līmenis plazmā teorētiski var palielināties pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Palīgviela betadeksa sulfobutilēteri nātrija sāls tiek izvadīts caur nierēm un uzkrājas pacientiem ar pavājinātu nieru darbību. Veklury nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 30 ml/min.

Aknu darbības traucējumi
Remdesivīra un GS-441524 farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav izvērtēta. Aknu loma remdesivīra metabolismā nav zināma.

Hospitalizācija
Remdesivīra farmakokinētiskā iedarbība hospitalizētiem pacientiem ar smagu COVID-19 pneimoniju parasti bija tādā pašā iedarbības diapazonā kā nehospitalizētiem pacientiem. GS-704277 un GS-441524 metabolītu līmenis bija nedaudz palielināts.

Mijiedarbība
Remdesivīrs inhibēja CYP3A4 in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu). Fizioloģiski nozīmīgā koncentrācijā (līdzsvara stāvoklī) remdesivīrs vai tā metabolīti GS-441524 un GS-704277 in vitro neinhibēja CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2D6. Remdesivīrs nav laikatkarīgs CYP450 enzīmu inhibitors in vitro.

Remdesivīrs inducēja CYP1A2 un potenciāli CYP3A4, bet ne CYP2B6 in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro dati neliecina par klīniski nozīmīgu UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 vai 2B7 inhibīciju ar remdesivīru vai tā metabolītu GS-441524 un GS-704277 palīdzību. Remdesivīrs, bet ne tā metabolīti, inhibēja UGT1A1 in vitro.

GS-441524 un GS-704277 vienīgais enzīms, kura metabolismu varēja noteikt, bija UGT1A3.

Remdesivīrs inhibēja OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 un OATP1B3 in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Fizioloģiski nozīmīgā koncentrācijā remdesivīrs un tā metabolīti neinhibēja P-gp un BCRP in vitro.

5.3.    Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģija

Pēc remdesivīra intravenozas ievadīšanas (lēna bolus veidā) rēzus pērtiķiem un žurkām pēc īsa ārstēšanas perioda radās smaga nieru toksicitāte. Rēzus pērtiķu tēviņiem, lietojot devas 5, 10 un 20 mg/kg dienā 7 dienas, visos devu līmeņos paaugstinājās vidējais urīnvielas slāpekļa līmenis un vidējais kreatinīna līmenis, veidojās nieru kanāliņu atrofija, bazofīli un cilindri, kā arī iestājās neplānota viena dzīvnieka nāve, lietojot devu 20 mg/kg dienā. Žurkām, lietojot devu > 3 mg / kg dienā līdz 4 nedēļām, tika iegūti rezultāti, kas norāda uz nieru traumu un/vai disfunkciju. Remdesivīra (GS-441524) galvenā cirkulējošā metabolīta sistēmiskā iedarbība (AUC) bija 0,1 reizes (pērtiķiem devā 5 mg/kg dienā) un 0,3 reizes (žurkām devā 3 mg/kg dienā) no iedarbības cilvēkiem pēc intravenozas ieteicamās devas cilvēkiem (Recommended human dose – RHD) ievadīšanas.

Kancerogenitāte

Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu remdesivīra kancerogēno potenciālu, nav veikti.

Mutaģenēze

Remdesivīrs neuzrādīja genotoksicitāti pārbaužu sērijās, ieskaitot baktēriju mutagenitātes testus, hromosomu aberāciju testus, kuros izmantoja cilvēku perifēro asiņu limfocītus, un in vivo žurku mikrokodolu testus.

Reproduktīvā toksicitāte

Žurku mātītēm, kad remdesivīrs tika ievadīts intravenozi katru dienu sistēmiski toksiskā devā (10 mg/kg dienā) 14 dienas pirms pārošanās un apaugļošanās laikā, tika novērota corpora lutea, implantācijas vietu un dzīvotspējīgu embriju skaita samazināšanās; dominējošā cirkulējošā metabolīta (GS-441524) iedarbība bija 1,3 reizes lielāka nekā iedarbība cilvēkiem RHD līmenī. Šajā devu līmenī bija ietekmes uz mātīšu reproduktīvo veiktspēju (pārošanos, fertilitāti un apaugļošanos).

Žurkām un trušiem remdesivīrs neuzrādīja nelabvēlīgu ietekmi uz embrija un augļa attīstību, lietojot grūsniem dzīvniekiem remdesivīra galvenā asinsritē cirkulējošā metabolīta (GS-441524) sistēmiskās iedarbības līmenī (AUC), kas bija 4 reizes lielāks par iedarbību cilvēkiem, saņemot  RHD.

Žurkām prenatālā un postnatālā attīstībā netika novērota nelabvēlīga ietekme, lietojot remdesivīra galvenā asinsritē cirkulējošā metabolīta (GS-441524) sistēmiskās iedarbības līmenī (AUC), kas bija līdzīga iedarbībai uz cilvēkiem, saņemot RHD.

6.       FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.    Palīgvielu saraksts

Betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls Sālsskābe (pH regulēšanai) (E507) Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai) (E524)

6.2.    Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt vienlaicīgi ar citām zālēm caur vienu ievadīšanas sistēmu, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3.    Uzglabāšanas laiks

Neatvērtie flakoni

3 gadi

Sagatavotais un atšķaidītais infūziju šķīdums

Uzglabāt atšķaidītu remdesivīra infūziju šķīdumu līdz 24 stundām temperatūrā, kas nepārsniedz 25°C, vai līdz 48 stundām ledusskapī (2°C – 8°C).

6.4.    Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.    Iepakojuma veids un saturs

1. tipa caurspīdīga stikla flakons, elastomēra aizbāznis un alumīnija pārklājums ar noplēšamu vāciņu.

Iepakojuma lielums: 1 flakons

6.6.    Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Infūziju šķīdumu pagatavojiet aseptiskos apstākļos un tajā pašā dienā, kad tiek veikta ievadīšana. Ja šķīduma un trauka stāvoklis pieļauj, pirms remdesivīra ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu un tas nav mainījis krāsu. Ja var redzēt kādu no šiem defektiem, šķīdums ir jāiznīcina un ir jāpagatavo svaigs šķīdums.

Remdesivīrs ir jāizšķīdina 19 ml sterila ūdens injekcijām un jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām pirms ievadīšanas intravenozas infūzijas veidā 30 līdz 120 minūšu laikā.

Remdesivīra infūziju šķīduma pagatavošana

Izšķīdināšana
Paņemiet nepieciešamo vienreizējas lietošanas flakonu skaitu. Katram flakonam:

  • aseptiski izšķīdiniet remdesivīra pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, katram flakonam pievienojot 19 ml sterila ūdens injekcijām ar piemērota izmēra šļirci un adatu.
    • Izmetiet flakonu, ja vakuums neievelk sterilo ūdeni injekcijām flakonā.
  • Izmantojiet tikai sterilu ūdeni injekcijām, lai izšķīdinātu remdesivīra pulveri.
  • Nekavējoties kratiet flakonu 30 sekundes.
  • Ļaujiet flakona saturam nostāties 2 līdz 3 minūtes. Rezultātā ir jābūt dzidram šķīdumam.
  • Ja flakona saturs nav pilnībā izšķīdis, vēlreiz kratiet flakonu 30 sekundes un ļaujiet saturam nostāties 2 līdz 3 minūtes. Atkārtojiet šo procedūru, ja nepieciešams, līdz flakona saturs ir pilnībā izšķīdis.
  • Apskatiet flakonu, lai pārliecinātos, ka aizbāznis nav bojāts un šķīdumā nav nekādu daļiņu.
  • Pēc izšķīdināšanas nekavējoties atšķaidiet.

 

Atšķaidīšana
Ir jāparūpējas, lai nepieļautu nejaušu piesārņošanu ar mikroorganismiem. Šajās zālēs nav konservanta vai bakteriostatiska līdzekļa, tāpēc galīgā parenterālā šķīduma pagatavošana ir jāveic aseptiski. Ieteicams ievadīt tūlīt pēc pagatavošanas, ja iespējams.

Pieaugušie un pediatriskie pacienti (ar ķermeņa masu vismaz 40 kg)

  • Izmantojiet 11. tabulu, lai noteiktu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām tilpumu, kas ir jāizvelk no infūzijas maisa.

 

11. tabula.    Ieteiktie atšķaidīšanas norādījumi – izšķīdinātais remdesivīra pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Remdesivīra deva

Lietojamais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%)

šķīduma infūzijas maisa

tilpums

Nātrija hlorīda šķīduma tilpums, kāds jāizvelk no

nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%)

šķīduma infūzijas maisa un

jāiznīcina

Nepieciešamais izšķīdinātā remdesivīra tilpums

200 mg (2 flakoni)

250 ml 40 ml 2 × 20 ml
100 ml 40 ml 2 × 20 ml
100 mg (1 flakons) 250 ml 20 ml 20 ml
100 ml 20 ml 20 ml

PIEZĪME. 100 ml jārezervē pacientiem ar izteiktu šķidruma ierobežojumu, piem., ar ARDS vai nieru mazspēju.

  • Izvelciet un iznīciniet nepieciešamo nātrija hlorīda šķīduma 9 mg/ml tilpumu no maisa, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un adatu, kā norādīts 5. tabulā.
  • Izvelciet nepieciešamo tilpumu izšķīdinātā remdesivīra, izmantojot atbilstoša izmēra šļirci, kā norādīts 11. tabulā. Izmetiet neizlietoto daļu, kas palikusi remdesivīra flakonā.
  • Pārnesiet nepieciešamo izšķīdinātā remdesivīra daudzumu uz izvēlēto infūzijas maisu.
  • Saudzīgi apvērsiet maisu 20 reizes, lai sajauktu šķīdumu maisā. Nesakratīt.
  • Pagatavotais šķīdums ir stabils 24 stundas istabas temperatūrā (20°C – 25°C) vai 48 stundas ledusskapī (2°C – 8°C).

 

Pediatriskie pacienti (vismaz 4 nedēļas veci un ar ķermeņa masu vismaz 3 kg, bet ne lielāku par 40 kg)

  • Atšķaidiet 100 mg/20 ml (5 mg/ml) remdesivīra koncentrātu tālāk līdz fiksētai koncentrācijai 1,25 mg/ml, izmantojot 0,9% nātrija hlorīda.
  • Kopējais nepieciešamais 1,25 mg/ml remdesivīra infūziju šķīduma infūzijas tilpums tiek aprēķināts, pamatojoties uz bērnu ķermeņa masu atkarībā no dozēšanas shēmām 5 mg/kg piesātinošajai devai un 2,5 mg/kg katrai uzturošajai devai.
  • Dozēšanai bērniem ir jāizmanto mazi 0,9% nātrija hlorīda infūziju maisi (piemēram, 25, 50 vai 100 ml) vai atbilstoša izmēra šļirce. Ieteicamo devu ievada i.v. infūzijas veidā kopējā tilpumā, kas ir atkarīgs no devas, lai iegūtu remdesivīra mērķa koncentrāciju 1,25 mg/ml.
  • Lai ievadītu tilpumu < 50 ml, var izmantot šļirci.

Pēc infūzijas beigām noskalojiet ar vismaz 30 ml 9 mg/ml nātrija hlorīda.

Likvidēšana
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.       REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Īrija

8.       REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/20/1459/002

9.       PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2020. gada 03. jūlijā

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2022. gada 12. aprīlī

10.     TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2022

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

ADVERSE EVENT REPORTING

This medical product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions to Gilead Sciences via email to Safety_FC@gilead.com and/or via the national reporting system to www.zva.gov.lv/en/adverse-drug-reaction-reporting

The information on this website is updated to the best of our ability but should not be used in place of official guidance.

Your personal data relating to the use of the website is recorded and can be treated by Gilead for the following purposes; understanding how the site is used by users, track and record the completion of the available resources on the site, improve and update the content and functionalities. This information will be shared with the third party service providers and will be subject to the Gilead Privacy Statement and Terms of Use.  Please contact dpo@gilead.com for any requests and/or questions you may have.

© 2022 Gilead Sciences Ireland UC.

Job code: E12-VKY-0029 | Date of Preparation:  December 2022

You are now leaving SmPC (Latvia) New

The link you clicked on will take you to a site maintained by a third party, which is solely responsible for its content. Gilead Sciences Ireland UC does not control, influence, or endorse this site, and the opinions, claims, or comments expressed on this site should not be attributed to Gilead Sciences Ireland UC.

Click “Okay” to leave this website or “Cancel” to close this pop up and return to the previous page.