FOR HEALTHCARE PROFESSIONALS ONLY

Medicinal product subject to restricted medical prescription

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.       VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Veklury 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.       KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 100 mg remdesiviro. Po paruošimo kiekviename flakone yra 5 mg/ml remdesiviro tirpalo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekviename flakone yra 3 g betadekso sulfobutilo eterio natrio druskos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.       FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui (milteliai koncentratui).
Balti, balkšvi arba geltoni milteliai.

4.       KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1     Terapinės indikacijos

Veklury skirtas 2019 m. koronavirusinės ligos (COVID-19 ligos) gydymui:

  • suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams (ne jaunesniems kaip 4 savaičių ir sveriantiems ne mažiau kaip 3 kg), kuriems dėl pneumonijos būtina deguonies terapija (mažo arba didelio srauto deguonis arba kitokia neinvazinė plaučių ventiliacija gydymo pradžioje);
  • suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams (sveriantiems ne mažiau kaip 40 kg), kuriems nebūtina deguonies terapija ir yra padidėjusi rizika, kad liga progresuos iki sunkios COVID-19 ligos formos

(žr. 5.1 skyrių).

4.2     Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojant remdesivirą, pacientus reikia stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Remdesivirą ambulatoriškai vartojančius pacientus reikia stebėti laikantis vietinės medicinos praktikos. Jį reikia vartoti tokiomis sąlygomis, kuriomis įmanoma gydyti sunkias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant anafilaksiją.

Dozavimas

1 lentelė. Rekomenduojama dozė suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams

 Skiriama intraveninės infuzijos būdu
SuaugusiejiVaikų populiacijos pacientai (sveriantys ne mažiau kaip 40 kg)Ne jaunesni kaip 4 savaičių vaikų populiacijos pacientai (sveriantys ne mažiau kaip 3 kg, bet mažiau kaip 40 kg)
1-oji para
(vienkartinė įsotinamoji dozė)
200 mg200 mg5 mg/kg
2-oji para ir vėliau
(vieną kartą per parą)
100 mg100 mg2,5 mg/kg

2 lentelė. Gydymo trukmė

 SuaugusiejiVaikų populiacijos pacientai (sveriantys ne mažiau kaip 40 kg)Ne jaunesni kaip 4 savaičių vaikų populiacijos pacientai (sveriantys ne mažiau kaip 3 kg, bet mažiau kaip 40 kg)
Pacientai, sergantys pneumonija, kai būtina deguonies terapijaKasdien mažiausiai 5 paras ir ne daugiau kaip 10 parų.Kasdien mažiausiai 5 paras ir ne daugiau kaip 10 parų.Kasdien ne ilgiau kaip iš viso 10 parų.
Pacientai, kuriems nebūtina deguonies terapija ir yra padidėjusi rizika, kad liga progresuos iki sunkios COVID-19 ligos formosKasdien 3 paras, gydymą pradėjus kuo greičiau po COVID-19 diagnozės nustatymo ir per 7 paras nuo simptomų pradžios.Kasdien 3 paras, gydymą pradėjus kuo greičiau po COVID-19 diagnozės nustatymo ir per 7 paras nuo simptomų pradžios.Netaikoma.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai
Vyresniems nei 65 metų pacientams remdesiviro dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija
Remdesiviro farmakokinetika nevertinta pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientai, kurių apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis aGFG ≥ 30 ml/min., vartojo remdesivirą COVID-19 gydymui, nekoreguojant dozės. Remdesiviro negalima skirti pacientams, kurių aGFG < 30 ml/min. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi kepenų funkcija
Remdesiviro farmakokinetika nevertinta pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Nežinoma, ar dozės keitimas yra tinkamas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija
Remdesiviro saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 4 savaičių ir sveriantiems mažiau kaip 3 kg vaikams dar neištirti. Duomenų nėra.

Pacientų, kurių imunitetas sutrikęs, populiacija
Pacientams, kurių imunitetas sutrikęs, remdesiviro saugumas ir veiksmingumas dar neištirti. Esamų duomenų nepakanka (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Leisti į veną.

Remdesiviras skirtas vartoti intraveninės infuzijos būdu paruošus ir papildomai atskiedus.

Jo negalima leisti į raumenis.

Vaistinio preparato ruošimo ir skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

3 lentelė.     Rekomenduojamas paruošto ir praskiesto koncentrato iš remdesiviro miltelių infuzinio tirpalo koncentratui infuzijos greitis suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams, sveriantiems ne mažiau kaip 40 kg

Infuzijos maišelio tūris Infuzijos trukmė Infuzijos greitis
250 ml30 min.8,33 ml/min.
60 min.4,17 ml/min.
120 min.2,08 ml/min.
100 ml30 min.3,33 ml/min.
60 min.1,67 ml/min.
120 min.0,83 ml/min.

4 lentelė. Rekomenduojamas paruošto ir praskiesto koncentrato iš remdesiviro miltelių infuzinio tirpalo koncentratui infuzijos greitis ne jaunesniems kaip 4 savaičių ir ne mažiau kaip 3 kg, bet ne daugiau kaip 40 kg sveriantiems vaikų populiacijos pacientams

Infuzijos maišelio tūrisInfuzijos trukmėInfuzijos greitisa
100 ml30 min.3,33 ml/min.
60 min.1,67 ml/min.
120 min.0,83 ml/min.
50 ml30 min.1,67 ml/min.
60 min.0,83 ml/min.
120 min.0,42 ml/min.
25 ml30 min.0,83 ml/min.
60 min.0,42 ml/min.
120 min.0,21 ml/min.

a Infuzijos greitį galima pritaikyti, atsižvelgiant į bendrąjį tūrį, kurį reikia skirti infuzijos būdu.

4.3     Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4     Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant su infuzija susijusias ir anafilaksines reakcijas

Remdesiviro infuzijos metu ir po infuzijos nustatyta padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant su infuzija susijusias ir anafilaksines reakcijas. Požymiai ir simptomai gali būti hipotenzija, hipertenzija, tachikardija, bradikardija, hipoksija, karščiavimas, dusulys, švokštimas, angioneurozinė edema, išbėrimas, pykinimas, vėmimas, padidėjęs prakaitavimas ir drebulys. Siekiant išvengti šių požymių ir simptomų, galima apsvarstyti galimybę sulėtinti infuzijos greitį – maksimali infuzijos trukmė gali siekti 120 minučių. Jei reikalinga klinikiniu požiūriu, remdesiviro infuzijos metu ir po infuzijos reikia stebėti pacientus, ar jiems nepasireiškia padidėjusio jautrumo reakcijų. Remdesivirą ambulatoriškai vartojančius pacientus, suleidus šio vaistinio preparato, reikia stebėti laikantis vietinės medicinos praktikos. Jei pasireiškia kliniškai reikšmingos padidėjusio jautrumo reakcijos požymiai ir simptomai, tuojau pat nutraukite remdesiviro infuziją ir pradėkite tinkamą gydymą.

Padidėjęs transaminazių aktyvumas

Atliekant remdesiviro klinikinius tyrimus, stebėti padidėjusio transaminazių aktyvumo atvejai tiriamųjų, įskaitant sveikus savanorius ir COVID-19 sergančius pacientus, kraujyje. Prieš skiriant remdesivirą reikia visiems pacientams ištirti kepenų funkciją ir toliau stebėti ją skyrimo metu, atsižvelgiant į klinikinį poreikį. Klinikinių remdesiviro tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta. Remdesiviras pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, turi būti skiriamas tik tada, kai galima nauda yra didesnė už galimą riziką.

  • Remdesiviro negalima pradėti skirti pacientams, kuriems gydymo pradžioje alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumas ≥ 5 kartus viršija viršutinę normos ribą.
  • Remdesiviro vartojimą reikia nutraukti pacientams, kuriems:
    • Gydymo remdesiviru metu ALT aktyvumas ≥ 5 kartus viršija viršutinę normos ribą. Jį galima pradėti skirti iš naujo, kai ALT aktyvumas viršutinę normos ribą viršija < 5 kartus.

ARBA

    • Padidėjus ALT aktyvumui atsiranda ir kepenų uždegimo požymių ar simptomų arba didėja konjuguoto bilirubino kiekis, šarminės fosfatazės aktyvumas arba tarptautinis normalizuotas santykis (TNS) (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrimų su gyvūnais (žiurkėmis ir beždžionėmis) metu nustatytas sunkus toksinis poveikis inkstams (žr. 5.3 skyrių). Šio toksinio poveikio inkstams mechanizmas nėra visiškai aiškus. Reikšmės žmonėms negalima atmesti.

Prieš pradedant gydymą remdesiviru ir per visą remdesiviro vartojimo laiką visiems pacientams reikia vertinti aGFG, atsižvelgiant į klinikinį poreikį. Remdesiviro negalima skirti pacientams, kurių aGFG < 30 ml/min.

Antivirusinio aktyvumo sumažėjimo rizika, vartojant kartu su chlorokvinu arba hidroksichlorokvinu

Nerekomenduojama vartoti remdesiviro kartu su chlorokvino fosfatu arba hidroksichlorokvino sulfatu, nes in vitro duomenys rodo, kad chlorokvinas daro antagonistinį poveikį remdesiviro viduląstelinei metabolinei aktyvacijai ir antivirusiniam aktyvumui (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Pacientai, kurių imunitetas sutrikęs

Nežinoma, ar pacientams, kurių imunitetas sutrikęs ir kurie ilgiau platina virusą, pakanka 3 paras trunkančio gydymo, kad šis virusas būtų pašalintas. Galima rizika, kad išsivystys atsparumas. Esamų duomenų nepakanka.

Pagalbinės medžiagos

Veklury sudėtyje yra betadekso sulfobutilo eterio natrio druskos, kuri šalinama per inkstus ir kaupiasi pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme, o tai gali neigiamai paveikti inkstų funkciją. Todėl Veklury negalima skirti pacientams, kurių aGFG < 30 ml/min. (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

4.5     Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Dėl in vitro nustatyto antagonizmo, nerekomenduojama vartoti remdesiviro kartu su chlorokvino fosfatu arba hidroksichlorokvino sulfatu.

Farmakokinetinė sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikis remdesivirui
In vitro remdesiviras yra plazmoje ir audiniuose esančių esterazių, vaistus metabolizuojančio fermento CYP3A4 substratas ir organinių anijonų pernašos polipeptidų 1B1 (OATP1B1) ir P glikoproteino (P-gp) nešiklių substratas. GS-704277 (remdesiviro metabolitas) yra OATP1B1 ir OATP1B3 substratas.

Buvo atliktas remdesiviro sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimas. 5 lentelėje pateikiama tirtų vaistinių preparatų poveikio remdesiviro ir metabolitų GS-704277 bei GS-441524 farmakokinetikai santrauka.

5 lentelė. Kitų vaistinių preparatų poveikis remdesivirui ir metabolitams GS-704277 bei GS-441524

Kartu vartojamas vaistinis preparatas Dozė (mg)Sąveika
Geometrinio vidurkio pokytis (%)
Rekomendacijos dėl vartojimo kartu
Ciklosporinas
400 mg vienkartinė dozė
remdesiviras:   Cmax        ↑49 %
                        AUCinf     ↑89 %
GS-704277:     Cmax        ↑151 %
                       AUCinf      ↑197 %
GS-441524:     Cmax        ↑17 %
                        AUCinf         ↔
Remdesivirą vartojant kartu su
OATP1B1/1B3 ir (arba) P-gp inhibitoriais, sąveikos nesitikima.
Vartojant kartu su OATP1B1 ir OATP1B3 inhibitoriais, remdesiviro dozės keisti nereikia.
Karbamazepinas
300 mg du kartus per parą
remdesiviras:    Cmax         ↓13 %
                         AUCinf      ↓8 %
GS-704277:      Cmax          ↔
                         AUCinf       ↔
GS-441524:      Cmax          ↔
                         AUCinf      ↓17 %
Remdesivirą vartojant kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais arba stipriais CYP3A4 inhibitoriais, sąveikos nesitikima.
Vartojant kartu su stipriais CYP3A4 ir (arba) P-gp induktoriais, remdesiviro dozės keisti nereikia.

PASTABA: sąveikos tyrimai atlikti su sveikais savanoriais.

Remdesiviro poveikis kitiems vaistiniams preparatams 
In vitro remdesiviras yra CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 ir OATP1B3 inhibitorius. Kol bus gauta atitinkamų klinikinių duomenų, reikia būti atsargiems apsvarstant jautrių šių fermentų ir (arba) nešiklių substratų vartojimą kartu. Remdesiviras in vitro veikia kaip CYP1A2 induktorius ir galbūt kaip CYP3A induktorius. Jei remdesiviras vartojamas kartu su CYP1A2 arba CYP3A4 substratais, pasižyminčiais siauru terapiniu indeksu, šie gali prarasti veiksmingumą.

Deksametazonas yra CYP3A4 substratas ir, nors remdesiviras slopina CYP3A4, dėl greito remdesiviro klirenso po intraveninės infuzijos mažai tikėtina, kad remdesiviras galėtų turėti reikšmingos įtakos deksametazono ekspozicijai.

4.6     Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie remdesiviro vartojimą nėštumo metu nėra arba jų yra nedaug (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigčių). Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė, kai svarbaus remdesiviro metabolito ekspozicija buvo maždaug lygi terapinei ekspozicijai žmogui (žr. 5.3 skyrių). Remdesiviro nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti.

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu.

Žindymas

Nežinoma, ar remdesiviras išsiskiria į motinos pieną arba daro poveikį žindomam kūdikiui ar pieno gamybai.

Atliekant tyrimus su gyvūnais, nukleozidų analogo metabolito GS-441524 rasta remdesiviro gavusių žiurkių žindomų žiurkiukų kraujyje. Todėl galima daryti prielaidą, kad remdesiviras ir (arba) metabolitai išsiskiria į žindančių gyvūnų pieną.

Dėl galimo viruso perdavimo SARS-CoV-2 neigiamiems kūdikiams ir nepageidaujamų šio vaistinio preparato reakcijų žindomiems kūdikiams reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo remdesiviru atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą moteriai.

Vaisingumas

Duomenų apie remdesiviro poveikį žmonių vaisingumui nėra. Remdesiviro skyrimas neturėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi ir vaisingumui. Tačiau buvo pastebėta, kad sumažėjo žiurkių patelių vaisingumas (žr. 5.3 skyrių). Reikšmė žmonėms nežinoma.

4.7     Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Manoma, kad remdesiviras šių gebėjimų neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8     Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Padidėjęs transaminazių aktyvumas kraujyje yra dažniausia nepageidaujama reakcija sveikiems savanoriams (14 %). Dažniausia nepageidaujama reakcija COVID-19 sergantiems pacientams yra pykinimas (4 %).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos 6 lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1 000); dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

6 lentelė.     Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Dažnis Nepageidaujama reakcija
Imuninės sistemos sutrikimai
Retaspadidėjusio jautrumo reakcijos
Dažnis nežinomasanafilaksinė reakcija, anafilaksinis šokas
Nervų sistemos sutrikimai
Dažnasgalvos skausmas
Širdies sutrikimai
Dažnis nežinomassinusinė bradikardija*
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažnaspykinimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Labai dažnaspadidėjęs transaminazių aktyvumas kraujyje
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažnasišbėrimas
Tyrimai
Labai dažnaspailgėjęs protrombino laikas
Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos
Retassu infuzija susijusi reakcija

*Pranešta po vaistinio preparato pateikimo į rinką, paprastai normalizuojasi per 4 dienas po paskutinio remdesiviro pavartojimo be papildomos intervencijos

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Padidėjęs transaminazių aktyvumas

Remdesivirą vartojusių sveikų savanorių tyrimuose ALT, aspartataminotransferazės (AST) arba abiejų aktyvumo padidėjimas kraujyje buvo 1 laipsnio (10 %) arba 2 laipsnio (4 %). Atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo su COVID-19 sergančiais pacientais (NIAID ACTT-1) metu bet kokio laipsnio (≥ 1,25 × viršutinė normos riba (VNR)) laboratorinių rodiklių pokyčiai, kai nustatomas padidėjęs AST ir padidėjęs ALT aktyvumas, pasireiškė atitinkamai 33 % ir 32 % remdesivirą vartojusių pacientų, palyginti su 44 % ir 43 % placebą vartojusių pacientų. ≥ 3 laipsnio (≥ 5,0 × VNR) laboratorinių rodiklių pokyčiai, kai nustatomas padidėjęs AST ir padidėjęs ALT aktyvumas, pasireiškė atitinkamai 6 % ir 3 % remdesivirą vartojusių pacientų, palyginti su 8 % ir 6 % placebą vartojusių pacientų. Atliekant atsitiktinių imčių, atvirą daugiacentrį klinikinį tyrimą (tyrimą GS-US-540-5773) su sunkia COVID-19 forma sergančiais hospitalizuotais pacientais, kuriems buvo skiriamas remdesiviras 5 (n = 200) arba 10 dienų (n = 197), bet kokio laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčiai – padidėjęs AST aktyvumas ir padidėjęs ALT aktyvumas kraujyje – buvo nustatyti atitinkamai 40 % ir 42 % pacientų, kurie vartojo remdesivirą. ≥ 3 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčiai – padidėjęs AST aktyvumas ir padidėjęs ALT aktyvumas kraujyje – buvo nustatyti 7 % remdesivirą vartojusių pacientų. Atliekant atsitiktinių imčių, atvirą daugiacentrį klinikinį tyrimą (tyrimą GS-US-540-5774) su vidutinio sunkumo COVID-19 forma sergančiais hospitalizuotais pacientais, kuriems buvo skiriamas remdesiviras 5 (n = 191) arba 10 dienų (n = 193), lyginant su standartiniu gydymu (n = 200), bet kokio laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčiai – padidėjęs AST aktyvumas ir padidėjęs ALT aktyvumas kraujyje – buvo nustatyti atitinkamai 32 % ir 33 % pacientų, kurie vartojo remdesivirą, palyginti su atitinkamai 33 % ir 39 % standartinį gydymą gavusių pacientų. ≥ 3 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčiai – padidėjęs AST aktyvumas ir padidėjęs ALT aktyvumas kraujyje – buvo nustatyti atitinkamai 2 % ir 3 % remdesivirą vartojusių pacientų, palyginti su atitinkamai 6 % ir 8 % standartinį gydymą gavusių pacientų.

Pailgėjęs protrombino laikas
Atliekant COVID-19 sergančių pacientų tyrimą (NIAID ACTT-1), pailgėjęs protrombino laikas arba padidėjęs TNS (daugiausia 1–2 laipsnio) remdesivirą vartojusiems tiriamiesiems buvo nustatyti dažniau negu vartojusiems placebą, o kraujavimo reiškinių dažnio skirtumų šiose dviejose grupėse nenustatyta. Jei reikalinga klinikiniu požiūriu, remdesivirą vartojantiems pacientams reikia dažnai tirti protrombino laiką. Tyrimo GS-US-540-9012 metu pailgėjusio protrombino laiko arba padidėjusio TNS atvejų dažnis remdesiviru gydytiems pacientams buvo panašus kaip ir vartojusiems placebą.

Vaikų populiacija
Remdesiviro saugumo vertinimas 4 savaičių ir vyresniems ne mažiau kaip 3 kg sveriantiems vaikams, sergantiems COVID-19, pagrįstas duomenimis, gautais atliekant 2/3 fazių, atvirąjį klinikinį tyrimą (GS-US-540-5823 tyrimą), kuriame dalyvavo 53 remdesiviru gydyti pacientai (žr. 5.1 skyrių). Stebėtos nepageidaujamos reakcijos atitiko nustatytąsias remdesiviro klinikiniais tyrimais su suaugusiaisiais.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt).

4.9     Perdozavimas

Remdesiviro perdozavimo gydymą turi sudaryti bendrosios palaikomosios priemonės, įskaitant gyvybinių funkcijų rodiklių ir paciento klinikinės būklės stebėseną. Specifinio priešnuodžio perdozavus remdesiviro nėra.

5.       FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1     Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antivirusiniai vaistiniai preparatai sisteminiam vartojimui, tiesiogiai virusą veikiantys preparatai, ATC kodas – J05AB16.

Veikimo mechanizmas

Remdesiviras yra adenozino nukleotido provaistas, metabolizuojamas šeimininko ląstelėse, susidarant farmakologiškai aktyviam nukleozido trifosfato metabolitui. Remdesiviro trifosfatas veikia kaip adenozino trifosfato (ATP) analogas ir konkuruoja su natūraliu ATP substratu dėl SARS-CoV-2 nuo RNR priklausomos RNR polimerazės įtraukimo į besiformuojančias RNR grandines, todėl viruso RNR replikacijos metu įvyksta uždelsta grandinės terminacija. Papildomą mechanizmą sudaro tai, kad remdesiviro trifosfatas, prisijungęs prie viruso informacinės RNR, irgi gali slopinti viruso RNR sintezę, nes nuskaitymas, dalyvaujant viruso polimerazei, gali vykti, kai yra didesnė nukleotidų koncentracija. Kai remdesiviro nukleotidas prisijungia prie viruso informacinės RNR, sumažėja atitinkamų natūralių nukleotidų prisijungimo efektyvumas, taigi slopinama RNR sintezė.

Antivirusinis aktyvumas

Remdesiviras pademonstravo in vitro aktyvumą prieš klinikinę SARS-CoV-2 atrinktą padermę, tiriant pirminėse žmogaus kvėpavimo takų epitelio ląstelėse: po 48 valandų gydymo 50 % veiksminga koncentracija (EC50) buvo 9,9 nM. Remdesiviras slopino SARS-CoV-2 replikaciją vientisose žmogaus plaučių epitelio ląstelių linijose Calu-3 ir A549-hACE2; atitinkamai EC50 vertė buvo 280 nM po 72 gydymo valandų ir 115 nM po 48 gydymo valandų. Remdesiviro E050 prieš SARS-CoV-2 vertės Vero ląstelėse po gydymo praėjus 24 valandoms buvo 137 nM, o praėjus 48 valandoms – 750 nM.

Remdesiviro antivirusinį aktyvumą nuo dozės priklausančiu dėsningumu mažino chlorokvino fosfatas, kai šie abu vaistai, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, buvo kartu inkubuojami HEp-2 ląstelėse, apkrėstose respiraciniu sincitiniu virusu (RSV). Chlorokvino fosfato koncentracijai didėjant, buvo stebimos didesnės remdesiviro EC50 vertės. Didėjant chlorokvino fosfato koncentracijai mažėjo remdesiviro trifosfato susidarymas A549-hACE2, HEp-2 ir normaliose žmogaus bronchų epitelio ląstelėse.

Remiantis tyrimais in vitro, remdesiviro antivirusinis aktyvumas prieš atrinktas klinikines SARS-CoV-2 padermes, viruso polimerazėje turinčias P323L pakaitą, įskaitant alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), epsilon (B.1.429), kapa (B.1.617.1), lambda (C.37), jota (B.1.526) ir zeta (P.2) padermes, išliko panašus (pakito < 2,5 karto), palyginti su ankstesnėmis SARS-CoV-2 atmainos (A atmaina) padermėmis. Remdesiviras taip pat išlaikė antivirusinį aktyvumą (pakito < 0,6 karto) prieš delta (B.1.617.2) ir omikron (B.1.1.529 antrinių atmainų BA.1 ir BA.2) padermių klinikines padermes, palyginti su A atmainos SARS-CoV-2 padermėmis. Remdesiviro antivirusinis aktyvumas prieš SARS-CoV-2 padermes pateiktas 7 lentelėje.

7 lentelė.     Remdesiviro antivirusinis aktyvumas prieš atrinktas klinikines SARS-CoV-2 padermes

SARS-CoV-2 atmainaŠalis, kurioje ji pirmą kartą nustatytaPSO terminasSvarbiausios pakaitosRemdesiviro
EC50 (nM)
Jautrumo pokytis kartaisJautrumo pokytis
AJAV1101,0 
B.1.1.7JKAlfaP323L1921,58Nepakitoa
B.1.351Pietų AfrikaBetaP323L1411,19Nepakitoa
P.1BrazilijaGamaP323L970,82Nepakitoa
B.1.617.2IndijaDeltaP323L,
G671S
700,59Nepakitoa
B.1.429JAVEpsilonP323L2101,94Nepakitoa
P.2BrazilijaZetaP323L1511,17Nepakitoa
B.1.526JAVJotaP323L2582,33Nepakitoa
B.1.617.1IndijaKapaP323L770,63Nepakitoa
C.37PeruLambdaP323L1751,37Nepakitoa
B.1.1.529
BA.1
BA.2
Pietų AfrikaOmikronP323L
P323L
44
25
0,45
0,23
Nepakitoa
Nepakitoa

a      Pokytis kartais: < 2,5 laikomas nereikšmingu. Ištyrus visas atmainas, jautrumo sumažėjimo nenustatyta.

Atsparumas

Ląstelių kultūroje
Ląstelių kultūroje buvo atrinktos SARS-CoV-2 padermės, kurioms būdingas sumažėjęs jautrumas remdesivirui. Atrinkus vieną padermę, turinčią pirminį remdesiviro nukleozidą GS-441524, atsirado virusų telkiniai, kuriems nuo RNR priklausomoje RNR polimerazėje nustatyti aminorūgščių pakaitų deriniai ties V166A, N198S, S759A, V792I, C799F ir C799R, ir dėl to EC50 pasikeitė nuo 2,7 iki 10,4 karto. Atskirai įvedus pakaitas į nemutavusio („laukinio“) tipo rekombinantinį virusą vietos mutagenezės metodu, buvo pastebėtas 1,7–3,5 karto sumažėjęs jautrumas remdesivirui. Antroje atrankoje, atliktoje su remdesiviru, naudojant atrinktą SARS-CoV-2 padermę, turinčią P323L pakaitą viruso polimerazėje, ties V166L atsirado viena amino rūgšties pakaita. Rekombinantiniams virusams, turintiems pakaitas tik ties P323L arba kartu ties P323L+V166L, buvo nustatytas atitinkamai 1,3 ir 1,5 karto pakitęs jautrumas remdesivirui.

Atsparumo remdesivirui ląstelių kultūroje profilio analizės metu, naudojant graužikų CoV pelių hepatito virusą, viruso nuo RNR priklausomoje RNR polimerazėje (konservatyviose CoV liekanose) nustatytos 2 pakaitos (F476L ir V553L), kurios lėmė 5,6 karto mažesnį jautrumą remdesivirui. Atitinkamas pakaitas (F480L ir V557L) įvedus į SARS-CoV, jautrumas remdesivirui ląstelių kultūroje sumažėjo 6 kartus, o SARS-CoV patogenezė pelių modelyje susilpnėjo. Atskirai įvedus pakaitas į SARS-CoV-2 rekombinantinį virusą, kiekviena iš atitinkamų pakaitų ties F480L ir V557L 2 kartus sumažino jautrumą remdesivirui.

Klinikiniuose tyrimuose
Atliekant NIAID ACTT-1 tyrimą (CO-US-540-5776), tarp 61 paciento, kurių pradiniai ir vėlesni po pradinių sekoskaitos duomenys turimi, nuo virusinės RNR priklausomoje RNR polimerazėje atsiradusių pakaitų dažnis VEKLURY gydytiems pacientams buvo panašus, palyginti su placebu. 2 pacientams, gydytiems VEKLURY, buvo nustatytos pakaitos nuo virusinės RNR priklausomoje RNR polimerazėje, anksčiau nustatytos atsparumo atrankos eksperimentais (V792I arba C799F) ir susijusios su mažu remdesiviro jautrumo pokyčiu (≤ 3,4 karto). Kitos nuo RNR priklausomos RNR polimerazės pakaitos, nustatytos VEKLURY gydytiems pacientams, nebuvo susijusios su atsparumu remdesivirui.

Atliekant GS-US-540-5823 tyrimą, tarp 23 remdesiviru gydytų pacientų, kurių pradiniai ir vėlesni po pradinių sekoskaitos duomenys turimi, nuo virusinės RNR priklausomoje RNR polimerazėje (A656P ir G670V) atsiradusių pakaitų nustatyta vienam pacientui. Nustatytos pakaitos nebuvo susijusios su atsparumu remdesivirui.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas 

COVID-19 sergančių pacientų klinikiniai tyrimai

NIAID ACTT-1 tyrimas (CO-US-540-5776)
Atliekant atsitiktinių imčių, dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą, vertintas remdesiviro skyrimo hospitalizuotiems suaugusiems pacientams, sergantiems COVID-19, ligai apėmus apatinius kvėpavimo takus, režimas, kai 1 dieną jiems buvo skirta 200 mg remdesiviro kartą per parą, o po to – iki 9 dienų po 100 mg remdesiviro kartą per parą (iš viso iki 10 dienų leidžiant į veną). Į tyrimą įtraukti 1 062 hospitalizuoti pacientai: 159 (15 %) pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo liga (15 % abiejose gydymo grupėse) ir 903 (85 %) pacientai, sergantys sunkia liga (85 % abiejose gydymo grupėse). Lengva arba vidutinio sunkumo liga buvo apibrėžiama kaip SpO2 > 94 % ir kvėpavimo dažnis < 24 įkvėpimai per minutę be deguonies terapijos; sunki liga buvo apibrėžiama kaip SpO2 ≤ 94 % patalpos ore, kvėpavimo dažnis ≥ 24 įkvėpimai per minutę ir reikalingas deguonis arba dirbtinė plaučių ventiliacija. Dirbtinė plaučių ventiliacija ir (arba) ekstrakorporinė membraninė oksigenacija (EKMO) buvo taikyta iš viso 285 pacientams (26,8 %) (n = 131 vartojo remdesivirą). Pacientai buvo atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 suskirstyti vartoti remdesivirą (n = 541) arba placebą (n = 521) su pagal standartinę sveikatos priežiūros tvarką teikiamu gydymu, stratifikuojant pagal ligos sunkumą įtraukimo metu.

Tyrimo pradžioje vidutinis amžius buvo 59 metai, 36 % pacientų buvo 65 metų arba vyresni. Šešiasdešimt keturi procentai buvo vyrai, 53 % buvo baltaodžiai, 21 % buvo juodaodžiai, 13 % – azijiečiai. Dažniausios gretutinės ligos buvo hipertenzija (51 %), nutukimas (45 %) ir 2 tipo cukrinis diabetas (31 %); gretutinių ligų pasiskirstymas abiejose gydymo grupėse buvo panašus.

Maždaug 38,4 % (208/541) pacientų gavo 10 dienų gydymo remdesiviru kursą.

Pirminė klinikinė vertinamoji baigtis buvo laikas iki pasveikimo per 29 dienas po randomizavimo, apibrėžtas arba kaip išrašymas iš ligoninės (su veiklos apribojimais arba be apribojimų ir su poreikiu namie gauti deguonį arba be tokio poreikio), arba kaip buvimas ligoninėje, tačiau jau apsieinant be deguonies terapijos ir be nuolatinės sveikatos priežiūros. Remdesiviro grupėje laiko iki pasveikimo mediana bendroje populiacijoje buvo 10 dienų, palyginti su 15 dienų placebo grupėje (pasveikimo greičio santykis buvo 1,29; [95 % PI 1,12–1,49], p < 0,001).

Stratifikuotiems pacientams, kuriems įtraukimo į tyrimą metu diagnozuota lengva arba vidutinio sunkumo liga (n = 159), skirtumų tarp laiko iki pasveikimo nenustatyta. Remdesiviro grupėje laiko iki pasveikimo mediana buvo 5 dienos, o placebo grupėje – 7 dienos (pasveikimo dažnių santykis 1,10; [95 % PI 0,8–1,53]); 15 dieną pagerėjimo šansai pagal rangų skalę remdesiviro grupėje, palyginti su placebo grupe, buvo tokie: šansų santykis 1,2 [95 % PI 0,7–2,2, p = 0,562].

Pacientų, kurie įtraukimo į tyrimą metu sirgo sunkia liga (n = 903), laiko iki pasveikimo mediana remdesiviro grupėje buvo 12 dienų, palyginti su 19 dienų placebo grupėje (pasveikimo dažnių santykis 1,34 [95 % PI 1,14–1,58]; p < 0,001); 15 dieną pagerėjimo šansai pagal rangų skalę remdesiviro grupėje, palyginti su placebo grupe, buvo tokie: šansų santykis 1,6 [95 % PI 1,3–2,0].

Apskritai 15 dieną pagerėjimo šansai pagal rangų skalę remdesiviro grupėje, palyginti su placebo grupe, buvo didesni (šansų santykis 1,6; [95 % PI 1,3–1,9], p < 0,001).

Bendrojoje populiacijoje remdesiviro grupėje mirštamumas iki 29 dienos buvo 11,6 %, palyginti su 15,4 % placebo grupėje (rizikos santykis 0,73; [95 % PI 0,52–1,03]; p = 0,07). Mirštamumo iki 29 dienos post-hoc analizė pagal rangų skalę pateikta 8 lentelėje.

8 lentelė.     Mirštamumas iki 29 dienos pagal rangų skalęa atliekant pradinį vertinimą – tyrimas NIAID ACTT-1

 Rangų skalė atliekant pradinį vertinimą
56
Reikalinga mažo srauto deguonies terapija

Reikalinga didelio srauto deguonies terapija arba neinvazinė dirbtinė plaučių ventiliacija

Remdesiviras (N=232)Placebas (N=203)Remdesiviras (N=95)Placebas (N=98)

Mirštamumas

iki 29 dienos

4,112,821,820,6
Rizikos santykisb (95 % PI)0,30 (0,14; 0,64)1,02 (0,54; 1,91)

a Iš anksto nenumatyta analizė.

b Pagal rangų skalę atliekant pradinį vertinimą įvardytų pogrupių rizikos santykis yra apskaičiuotas pagal nestratifikuotos Cox proporcinės rizikos modelius.

Tyrimas GS-US-540-5773, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys sunkia COVID-19
Atliekant atsitiktinių imčių, atvirą, daugiacentrį klinikinį tyrimą (tyrimą 5773) su 12 metų ir vyresniais pacientais, sirgusiais patvirtinta SARS-CoV-2 infekcija, kuriems buvo nustatytas ≤ 94 % prisotinimas deguonimi, kvėpuojant patalpos orą, ir rentgeno tyrimu patvirtinta pneumonija, buvo lyginama 200 pacientų, kurie 5 dienas vartojo remdesivirą, su 197 pacientais, kurie 10 dienų vartojo remdesivirą. Visiems pacientams 1 dieną buvo suleidžiama po 200 mg, o kitas dienas – po 100 mg remdesiviro kartą per parą, kartu taikant standartinę sveikatos priežiūrą. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo klinikinė būklė 14 dieną pagal 7 balų rangų skalę, kurioje atsižvelgta į įvairius kriterijus nuo išrašymo iš ligoninės iki padidėjusio prisotinimo deguonimi ir nuo plaučių ventiliacijos iki mirties.

Pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti 10 dienų gydymo remdesiviru kursui, palyginti su atrinktais 5 dienų gydymo kursui, būklės pagerėjimo iki 14 dienos šansai buvo 0,67 (šansų santykis); [95 % PI 0,46–0,98]. Šiame tyrime buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas tyrimo pradžioje įvertintos klinikinės būklės proporcijų neatitikimas. Tyrimo pradžioje koregavus skirtumus tarp dviejų grupių, pagerėjimo šansai iki 14 dienos buvo 0,75 (šansų santykis); [95 % PI 0,51–1,12]). Be to, tyrimo pradžioje koregavus skirtumus tarp grupių, statistiškai reikšmingų pasveikimo dažnių ar mirštamumo dažnių skirtumų tarp 5 dienų gydymo ir 10 dienų gydymo grupių nenustatyta. Mirštamumas dėl bet kokių priežasčių iki 28 dienos 5 dienų gydymo ir 10 dienų gydymo grupėse buvo atitinkamai 12 % ir 14 %.

Tyrimas GS-US-540-9012, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys patvirtinta COVID-19 liga, ir kuriems buvo padidėjusi ligos progresavimo rizika
Buvo atliktas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas, daugiacentris klinikinis tyrimas, skirtas įvertinti ambulatorinį gydymą remdesiviru 562 pacientams, įskaitant 8 paauglius (12 metų ir vyresnius bei sveriančius ne mažiau kaip 40 kg), kuriems buvo patvirtinta COVID-19 liga ir bent vienas ligos progresavimo iki hospitalizacijos rizikos veiksnys. Ligos progresavimo rizikos veiksniai buvo šie: ≥ 60 metų amžius, lėtinė plaučių liga, hipertenzija, širdies ir kraujagyslių arba galvos smegenų kraujagyslių liga, cukrinis diabetas, nutukimas, sutrikusio imuniteto būklė, lėtinė lengva arba vidutinio sunkumo inkstų liga, lėtinė kepenų liga, esamas vėžys arba, pjautuvo pavidalo ląstelių anemija. Vakcinuotiems pacientams nebuvo leidžiama dalyvauti tyrime.

Pacientai, kurie buvo gydomi remdesiviru, 1 parą jo vartojo 200 mg, o kitas paras – po 100 mg kartą per parą, ir intraveninė terapija iš viso jiems buvo taikoma 3 paras. Pacientai buvo atsitiktinių imčių būdu suskirstyti santykiu 1:1 bei stratifikuoti pagal gyvenimą kvalifikuotoje slaugos įstaigoje (taip arba ne), amžių (< 60 metų arba ≥ 60 metų) ir regioną (JAV arba ne JAV) vartoti remdesivirą (n = 279) arba placebą (n = 283), kartu taikant standartinę priežiūrą.

Tyrimo pradžioje amžiaus vidurkis buvo 50 metų (30 % pacientų buvo 60 metų arba vyresni); 52 % buvo vyrai, 80 % buvo baltaodžiai, 8 % juodaodžiai, 2 % azijiečiai, 44 % ispanų arba Lotynų Amerikos kilmės; kūno masės indekso mediana buvo 30,7 kg/m2. Dažniausios gretutinės ligos buvo cukrinis diabetas (62 %), nutukimas (56 %) ir hipertenzija (48 %). Simptomų trukmės iki gydymo mediana (Q1, Q3) buvo 5 (3, 6) dienos; virusų kiekio mediana tyrimo pradžioje buvo 6,3 log10 kopijų/ml. Tyrimo pradžioje demografiniai ir ligos ypatumai buvo proporcingai pasiskirstę remdesiviro ir placebo vartojimo grupėse. Post-hoc žvalgomoji pasirinktinių biologinių žymenų mėginių analizė parodė, kad tyrimo pradžioje 14,8 % pacientų serologinių tyrimų rezultatai buvo teigiami, o 37,7 % pacientų serologinių tyrimų rezultatai buvo neigiami (47,5 % nesutiko, kad būtų pasirinktinai tiriami biologiniai žymenys).

Pagrindinė (pirminė) vertinamoji baigtis buvo pacientų dalis, kuriai dėl COVID-19 ligos prireikė hospitalizacijos (tai apibūdinama kaip ne trumpesnė nei 24 valandų intensyvi terapija), arba mirštamumas iki 28 paros dėl bet kokios priežasties. Reiškiniai (hospitalizacija dėl COVID-19 ligos arba mirštamumas iki 28 paros dėl bet kokios priežasties) registruoti 2 (0,7 %) remdesiviru gydytiems pacientams, palyginti su 15 (5,3 %) pacientų, tuo pačiu metu atrinktų vartoti placebą, ir tai rodo 87 % sumažėjusią hospitalizaciją dėl COVID-19 ligos ir mirštamumą dėl bet kokių priežasčių (rizikos santykis 0,134 [95 % PI, nuo 0,031 iki 0,586]; p = 0,0076). Absoliuti rizika sumažėjo 4,6 % (95 % PI, nuo 1,8 % iki 7,5 %). Iki 28 paros nebuvo nė vieno mirties atvejo. Šeši iš 17 reiškinių, dėl kurių prireikė hospitalizacijos, buvo nustatyti žinomos pradinės serologinės būklės tiriamiesiems (serologiškai teigiamiems: n = 0 remdesiviro grupėje ir n = 2 placebo grupėje; serologiškai neigiamiems: n = 2 remdesiviro grupėje ir n = 2 placebo grupėje). Vienuolika iš 17 reiškinių, dėl kurių prireikė hospitalizacijos, buvo nustatyti nežinomos pradinės serologinės būklės tyrimo dalyviams, kurie visi priklausė placebo grupei ir nė vienas – remdesiviro grupei. Dėl nedidelio žinomos serologinės būklės pacientų skaičiaus ir mažo bendro reiškinių dažnio išvadų dėl veiksmingumo pagal serologinę būklę suskirstytuose pogrupiuose pateikti negalima.

QT

Turimi ikiklinikiniai ir klinikiniai duomenys nerodo QT intervalo pailgėjimo rizikos, tačiau QT intervalo pailgėjimas žmonėms nėra iki galo įvertintas.

Vaikų populiacija

Tyrimas GS-US-540-5823 yra vienos grupės atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinami remdesiviro farmakokinetika ir saugumas ne jaunesniems kaip 28 dienų ne mažiau kaip 3 kg sveriantiems vaikų populiacijos pacientams, sergantiems COVID-19 (n = 53). Veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo antrinės, jos analizuojamos aprašomuoju būdu ir todėl turi būti interpretuojamos atsargiai. Tyrimas tebevyksta.

Pacientai, sveriantys ≥ 40 kg, vartojo 200 mg remdesiviro 1-ąją parą, o tolesnėmis paromis – po 100 mg remdesiviro vieną kartą per parą (t. y. suaugusiųjų dozę); pacientai, sveriantys nuo ≥ 3 kg iki < 40 kg, vartojo 5 mg/kg remdesiviro 1-ąją parą, o tolesnėmis paromis – 2,5 mg/kg remdesiviro vieną kartą per parą. Remdesiviro ekspozicijos mediana (intervalas) buvo 5 (1, 10) paros.

Pradinio vertinimo metu amžiaus mediana buvo 7 metai (intervalas: nuo 0,1 iki 17 metų); 57 % buvo moteriškos lyties; kūno svorio mediana buvo 24,6 kg (intervalas: nuo 4 kg iki 192 kg). Iš viso 19 pacientų (37 %) buvo nutukę (KMI pagal amžių ≥ 95 procentilės); tokių pacientų 1, 2, 3, 4 ir 8 grupėse buvo atitinkamai 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %) ir 4 (80 %). Pradinio vertinimo metu iš viso 12 pacientų (23 %) taikyta invazinė dirbtinė plaučių ventiliacija (2 skalės balai pagal 7 balų rangų skalę), 18 (34 %) neinvazinė ventiliacija arba didelio srauto deguonies terapija (3 balai); 10 (19 %) mažo srauto deguonies terapija (4 balai), o 13 (25 %) deguonies terapija netaikyta (5 balai). Bendrosios simptomų trukmės ir hospitalizacijos prieš pirmosios remdesiviro dozės suleidimą mediana (Q1, Q3) atitinkamai buvo 5 (3, 7) paros ir 1 (1, 3) para.

Bendroje tyrimo populiacijoje klinikinės būklės pokyčio nuo pradinio vertinimo mediana (Q1, Q3) (vertinant pagal 7 balų rangų skalę, kurios intervalas buvo nuo mirties [1 skalės balas] iki išrašymo iš ligoninės [7 balai]) 10-ąją parą buvo +2,0 (1,0; 4,0) balai. 75,0 % (39 iš 52) pacientų, kuriems pradinio vertinimo metu nustatyti ≤ 5 skalės balai, klinikinė būklė 10-ąją parą buvo pagerėjusi ≥ 2 balais; trukmės iki sveikimo mediana (Q1, Q3) buvo 7 (5, 16) paros. 10-ąją parą iš ligoninės išrašyta iš viso 60 % pacientų. Daugumai pacientų 92 % (49 iš 53) buvo skiriamas bent 1 tuo pačiu metu vartojamas vaistinis preparatas COVID-19 gydymui, kitoks nei remdesiviras, įskaitant imunomoduliuojančius vaistinius preparatus ir vaistinius preparatus nuo uždegimo. Trys pacientai tyrimo metu mirė. Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti remdesiviro tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 ir 5.2 skyriuose).

5.2     Farmakokinetinės savybės

Remdesiviro farmakokinetinės savybės tirtos su sveikais savanoriais ir pacientais, sergančiais COVID-19.

Absorbcija

Remdesiviro ir vyraujančio kraujotakos sistemoje esančio metabolito GS-441524 farmakokinetinės savybės vertintos sveikiems suaugusiems tiriamiesiems. Suleidus į veną pagal remdesiviro suaugusiųjų dozavimo schemą, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje nustatyta infuzijos pabaigoje, nepriklausomai nuo dozės dydžio, o paskui sparčiai mažėjo (pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 1 valanda). Didžiausia GS-441524 koncentracija plazmoje buvo nustatyta atitinkamai praėjus 1,5– 2,00 val. nuo 30 minučių infuzijos pradžios.

Pasiskirstymas

Maždaug 93 % remdesiviro susijungia su plazmos baltymais (ex-vivo duomenys), o laisvoji frakcija sudaro nuo 6,4 % iki 7,4 %. Kai koncentracija yra nuo 1 iki 10 μM, jungimasis nuo jos nepriklauso, ir nėra akivaizdžių remdesiviro įsotinimo įrodymų. Sveikiems tiriamiesiems pavartojus vienkartinę 150 mg [14C]-remdesiviro dozę, po 15 minučių nuo infuzijos pradžios 14C radioaktyvumo santykis kraujyje ir plazmoje buvo maždaug 0,68, laikui bėgant šis santykis didėjo ir po 5 valandų pasiekė 1,0 – tai rodo diferencinį remdesiviro ir jo metabolitų pasiskirstymą kraujo plazmoje ar ląsteliniuose komponentuose.

Biotransformacija

Remdesiviras ekstensyviai metabolizuojamas į farmakologiškai aktyvų nukleozidų analogą trifosfatą GS-443902 (susidaro ląstelių viduje). Metabolinės aktyvacijos metu įvyksta esterazių vykdoma hidrolizė, kuri lemia tarpinio metabolito GS-704277 susidarymą. Kepenyse karboksiesterazė 1 ir katepsinas A yra esterazės, atitinkamai atsakingos už 80 % ir 10 % remdesiviro metabolizmo. Dėl fosforamidato skilimo, po kurio vyksta fosforilinimas, susidaro aktyvusis trifosfatas GS-443902. Dėl visų fosforilintų metabolitų defosforilinimo gali susidaryti nukleozidų metabolitas GS-441524, kuris pats nėra efektyviai pakartotinai fosforilinamas. Dėl remdesiviro ir (arba) jo metabolitų decianavimo bei tolimesnės konversijos tarpininkaujant mediatoriui rodanezei susidaro tiocianato anijonų. Tiocianato koncentracija žmogaus plazmoje, išmatuota pavartojus 100 mg ir 200 mg remdesiviro, buvo reikšmingai mažesnė už endogeninę.

Eliminacija

Suleidus vienkartinę 150 mg [14C] remdesiviro dozę į veną, buvo pašalinta vidutiniškai 92 % visos dozės, iš šio kiekio maždaug 74 % ir 18 % pasišalino atitinkamai su šlapimu ir išmatomis.
Remdesiviro dozės didžiąją dalį, kuri pasišalino su šlapimu, sudarė GS-441524 (49 %), tuo tarpu 10 % dozės pasišalino remdesiviro pavidalu. Šie duomenys rodo, kad GS-441524 šalinimas per inkstus yra pagrindinis jo eliminacijos būdas. Remdesiviro ir GS-441524 galutinio pusinės eliminacijos laiko mediana atitinkamai buvo maždaug 1 ir 27 valandos.

Remdesiviro ir jo metabolitų farmakokinetika COVID-19 sergantiems suaugusiesiems

Remdesiviro ir jo metabolitų farmakokinetinė ekspozicija COVID-19 sergantiems suaugusiesiems pateikiama 9 lentelėje.

9 lentelė. Daugkartinėmis dozėmis vartojamo remdesiviro ir jo metabolitų (GS-441524 bei GS-704277) farmakokinetikos parametraia, nustatyti COVID-19 sergantiems suaugusiesiems, kuriems suleista po 100 mg remdesiviro į veną

Parametrai
Vidurkisb (95 % PI)
RemdesivirasGS-441524GS-704277
Cmax
(ng/ml)
2700 (2440, 2990)143 (135, 152)198 (180, 218)
AUCtau
(ng•h/ml)
1710 (1480, 1980)2410 (2250, 2580)392 (348, 442)
Ctrough
(ng/ml)
Ctrough
(ng/ml)
61,5 (56,5; 66,8)NN

PI = pasikliautinasis intervalas; NN = neįmanoma nustatyti (praėjus 24 valandoms po dozės vartojimo)
a. Populiacijos farmakokinetikos įverčiai, kai 3 dienas skiriamos 30 minučių trunkančios remdesiviro infuzijos į veną (tyrimas GS-US-540-9012, n = 147).
b. Geometrinio vidurkio įvertis

Kitos ypatingos populiacijos

Lytis, rasė ir amžius
Remdesiviro farmakokinetikos ekspozicijos skirtumai tarp skirtingų lyčių, rasių ir amžiaus pacientų buvo vertinami taikant populiacijos farmakokinetikos analizę. Amžius ir lytis neturėjo įtakos remdesiviro bei jo metabolitų (GS-704277 ir GS-441524) farmakokinetikai. Metabolito GS-441524 farmakokinetinė ekspozicija buvo nežymiai padidėjusi hospitalizuotiems COVID-19 sergantiems 60 metų ir vyresniems pacientams, tačiau šiems pacientams dozės keisti nereikia.

Vaikai
Remdesiviro ir kraujotakoje esančių jo metabolitų (GS-704277 ir GS-441524) populiacijos farmakokinetikos modeliai, sukurti naudojant jungtinius duomenis, gautus tyrimais su sveikais tiriamaisiais ir su suaugusiaisiais bei vaikų populiacijos pacientais, sergančiais COVID-19, naudoti prognozuojant 50 vaikų populiacijos pacientų, kurių amžius nuo ≥ 28 dienų iki < 18 metų ir kurie sveria ≥ 3 kg (tyrimas GS-US-540-5823) farmakokinetinę ekspoziciją (10 lentelė). Geometrinis ekspozicijos vidurkis (AUCtau, Cmax ir Ctau), nustatytas šiems pacientams vartojus skirtas dozes, buvo didesnis, palyginti su COVID-19 sergančių hospitalizuotų suaugusiųjų vertėmis: remdesiviro (nuo 44 % iki 147 %), GS-441524 (nuo -21 % iki 25 %) ir GS-704277 (nuo 7 % iki 91 %). Šis padidėjimas nelaikomas kliniškai reikšmingu.

10 lentelė.     Farmokokinetikos parametrųa įvertis, apskaičiuotas remdesiviro GS-441524 ir GS-704277 koncentracijos plazmoje pusiausvyros sąlygomis hospitalizuotiems vaikų populiacijos ir suaugusiems pacientams, sergantiems COVID-19

 

Parametrų vidurkisbVaikų populiacijos pacientaiHospitalizuoti suaugę pacientai (N=277)
1 grupė8 grupė2 grupė3 grupė4 grupė
Nuo 12 iki < 18 metų ir sveriantys ≥ 40 kg (N = 12)< 12 metų ir sveriantys ≥ 40 kg (N = 5)Nuo 28 dienų iki < 18 metų ir sveriantys nuo 20 iki < 40 kg (N = 12)Nuo 28 dienų iki < 18 metų ir sveriantys nuo 12 iki < 20 kg (N = 11)Nuo 28 dienų iki < 18 metų ir sveriantys nuo 3 iki < 12 kg (N = 10)
Remdesiviras
cmax (ng/ml)391039205680553049002650
AUCtau (h•ng/ml)247022803500391029301590
GS-441524
cmax (ng/ml)197162181158202170
AUCtau (h•ng/ml)346026402870240027703060
Ctau (ng/ml)98,376,273,869,478,478,4
Parametrų vidurkisbVaikų populiacijos pacientaiHospitalizuoti suaugę pacientai (N=277)
1 grupė8 grupė2 grupė3 grupė4 grupė
Nuo 12 iki < 18 metų ir sveriantys ≥ 40 kg (N = 12)< 12 metų ir sveriantys ≥ 40 kg (N = 5)Nuo 28 dienų iki < 18 metų ir sveriantys nuo 20 iki < 40 kg (N = 12)Nuo 28 dienų iki < 18 metų ir sveriantys nuo 12 iki < 20 kg (N = 11)Nuo 28 dienų iki < 18 metų ir sveriantys nuo 3 iki < 12 kg (N = 10)
GS-704277
cmax (ng/ml)307278423444390233
AUCtau (h•ng/ml)815537754734691501

a Farmakokinetikos parametrai buvo modeliuoti taikant PopPK modelį, atliekant 0,5 valandos trukmės remdesiviro infuzijas.
b Geometrinio vidurkio įverčiai.
Hospitalizuoti vaikai dalyvavo tyrime GS-US-540-5823; pacientai vartojo 200 mg remdesiviro 1-ąją parą, o tolesnėmis paromis – po 100 mg remdesiviro vieną kartą per parą (1 ir 8 grupės) arba 5 mg/kg 1-ąją parą, o tolesnėmis paromis – po 2,5 mg/kg vieną kartą per parą (2-4 grupės), gydymas iš viso truko 10 parų.
Hospitalizuoti suaugę pacientai dalyvavo tyrime CO-US-540-5844 (3 fazės atsitiktinių imčių tyrimas, skirtas įvertinti remdesiviro saugumą ir priešvirusinį aktyvumą sunkia COVID-19 ligos forma sergantiems pacientams); pacientai vartojo 200 mg remdesiviro 1-ąją parą, o tolesnėmis paromis – po 100 mg remdesiviro vieną kartą per parą (gydymas iš viso truko 10 parų).

Sutrikusi inkstų funkcija
Remdesiviro ir GS-441524 farmakokinetika esant inkstų funkcijos sutrikimui nevertinta. Nepakitęs remdesiviras nėra šalinamas su šlapimu reikšmingais kiekiais, tačiau jo pagrindinis metabolitas GS-441524 yra šalinamas per inkstus, ir šio metabolito koncentracija plazmoje teoriškai gali padidėti pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pagalbinė medžiaga betadekso sulfobutilo eterio natrio druska šalinama per inkstus ir kaupiasi pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme. Veklury negalima skirti pacientams, kurių aGFG < 30 ml/min.

Sutrikusi kepenų funkcija
Remdesiviro ir GS-441524 farmakokinetika esant kepenų funkcijos sutrikimui nevertinta. Kepenų vaidmuo remdesiviro metabolizme nežinomas.

Hospitalizacija
Remdesiviro farmakokinetikos ekspozicija hospitalizuotiems pacientams, sergantiems sunkia COVID-19 pneumonija, apskritai atitiko nehospitalizuotiems pacientams nustatytos ekspozicijos ribas. Metabolitų GS-704277 ir GS-441524 koncentracija buvo nežymiai padidėjusi.

Sąveika
Remdesiviras slopino CYP3A4 in vitro (žr. 4.5 skyrių). Esant fiziologiškai reikšmingoms koncentracijoms (susidarius pusiausvyrinei koncentracijai), remdesiviras arba jo metabolitai GS-441524 ir GS-704277 neslopino CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ir 2D6 in vitro. Remdesiviras nėra nuo laiko priklausomas (negrįžtamo tipo) CYP450 fermentų inhibitorius in vitro.

Remdesiviras in vitro veikė kaip CYP1A2 ir galbūt CYP3A4, bet ne CYP2B6, induktorius (žr. 4.5 skyrių).

In vitro duomenys nerodo, kad remdesiviras ar jo metabolitai GS-441524 ir GS-704277 kliniškai reikšmingai slopintų UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 arba 2B7. In vitro remdesiviras slopino UGT1A1, tačiau jo metabolitai – ne.

Tiriant GS-441524 ir GS-704277, vienintelis fermentas, kurio dalyvavimas metabolizme galėjo būti nustatytas, buvo UGT1A3.

Remdesiviras slopino OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 ir OATP1B3 in vitro (žr. 4.5 skyrių).
Esant fiziologiškai reikšmingoms koncentracijoms, remdesiviras ir jo metabolitai neslopino P-gp ir BCRP in vitro.

5.3     Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumas
Remdesiviro leidžiant į veną (lėtu bolus) Rhesus rūšies beždžionėms ir žiurkėms, po trumpų gydymo laikotarpių pasireiškė sunkus toksinis poveikis inkstams. Rhesus rūšies beždžionių patinams leidžiant 5, 10 ir 20 mg/kg per parą dozes 7 paras, visais dozės lygiais padidėjo vidutinis šlapalo ir vidutinis kreatinino kiekis, atsirado inkstų kanalėlių atrofija ir bazofilija bei pažeidimai, o vienas gyvūnas, kuriam buvo leidžiamos 20 mg/kg per parą dozės, netikėtai nugaišo. Žiurkėms iki 4 savaičių leidžiant > 3 mg/kg per parą dozes, nustatyta inkstų pažeidimo ir (arba) disfunkcijos požymių. Remdesiviro vyraujančio kraujotakos sistemoje esančio metabolito (GS-441524) sisteminė ekspozicija (AUC) buvo 0,1 karto (beždžionėms leidžiant 5 mg/kg per parą dozę) ir 0,3 karto (žiurkėms leidžiant 3 mg/kg per parą dozę) didesnė nei ekspozicija žmogui, į veną suleidus žmogui rekomenduojamą dozę (ŽRD).

Kancerogeniškumas
Ilgalaikių tyrimų su gyvūnais, skirtų įvertinti remdesiviro kancerogeninį potencialą, neatlikta.

Mutageniškumas
Remdesiviras nebuvo genotoksiškas tyrimų metu, įskaitant bakterijų mutageniškumo, chromosomų aberacijų tyrimus, naudojant žmogaus periferinio kraujo limfocitus, ir in vivo mikrobranduolių tyrimus su žiurkėmis.

Toksinis poveikis reprodukcijai
Žiurkių patelėms nustatytas geltonkūnio, įsitvirtinimo vietų skaičiaus ir gyvybingų embrionų skaičiaus sumažėjimas, kai kasdien buvo leidžiama sistemiškai toksiška remdesiviro dozė (10 mg/kg per parą) 14 dienų iki poravimosi ir apvaisinimo metu; vyraujančio kraujotakos sistemoje esančio metabolito (GS-441524) ekspozicija buvo 1,3 karto didesnė nei ekspozicija žmogui, skiriant ŽRD. Skiriant tokią dozę, įtakos patelių reprodukcinei funkcijai (poravimuisi, vaisingumui ir apvaisinimui) nebuvo.

Remdesiviras nedarė jokio neigiamo poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi, leidžiant vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms, kai remdesiviro vyraujančio kraujotakos sistemoje esančio metabolito (GS-441524) sisteminė ekspozicija (AUC) buvo iki 4 kartų didesnė nei ekspozicija žmogui, skiriant ŽRD.

Nenustatyta jokio nepageidaujamo poveikio žiurkiukų vystymuisi iki atsivedimo ir po atsivedimo, kai remdesiviro vyraujančio kraujotakos sistemoje esančio metabolito (GS-441524) sisteminė ekspozicija (AUC) buvo panaši į ekspoziciją žmogui, skiriant ŽRD.

6.       FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1     Pagalbinių medžiagų sąrašas

Betadekso sulfobutilo eterio natrio druska

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti) (E507)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti) (E524)

6.2     Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti arba lašinti vienu metu per tą patį kateterį su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3     Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai

3 metai

Paruoštas ir praskiestas infuzinis tirpalas

Praskiestą remdesiviro infuzinį tirpalą laikyti ne ilgiau kaip 24 valandas žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje arba 48 valandas šaldytuve (2 °C – 8 °C).

6.4     Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5     Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo skaidraus stiklo flakonas, elastomerinis uždoris ir aliuminio gaubtelis su nuplėšiamu dangteliu.

Pakuotės dydis: 1 flakonas

6.6     Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Paruoškite infuzinį tirpalą aseptinėmis sąlygomis tą pačią dieną, kai jis bus vartojamas. Remdesivirą prieš vartojimą reikia apžiūrėti, jei tirpalo ir talpyklės būklė leidžia tai padaryti, ar nėra kietųjų dalelių ir ar nepakitusi tirpalo spalva. Jei tai pastebėtumėte, tirpalą reikia sunaikinti ir paruošti naują.

Remdesivirą reikia paruošti įleidžiant 19 ml sterilaus injekcinio vandens ir praskiesti 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu, tada suleisti į veną atliekant 30–120 minučių trukmės infuziją.

Remdesiviro infuzinio tirpalo ruošimas

Ruošimas
Išimkite iš saugyklos reikiamą kiekį vienkartinių flakonų. Kiekvienam flakonui:

  • Aseptiniu būdu paruoškite remdesiviro miltelių infuzinio tirpalo koncentratą, įleisdami 19 ml sterilaus injekcinio vandens, kiekvienam flakonui naudodami tinkamo dydžio švirkštą ir adatą. ◦ Išmeskite flakoną, jei vakuumas neįtraukia sterilaus injekcinio vandens į flakoną.
  • Naudokite tik sterilų injekcinį vandenį, kad ištirpintumėte remdesiviro miltelius.
  • Nedelsdami 30 sekundžių purtykite flakoną.
  • Leiskite flakono turiniui 2–3 minutes nusistovėti. Turite gauti skaidrų tirpalą.
  • Jei flakono turinys nevisiškai ištirpęs, flakoną dar kartą papurtykite 30 sekundžių ir leiskite turiniui nusistovėti 2–3 minutes. Jei reikia, kartokite šią procedūrą, kol flakono turinys visiškai ištirps.
  • Apžiūrėkite flakoną ir įsitikinkite, kad talpyklės dangtelis yra be defektų, o tirpale nėra kietųjų dalelių.
  • Paruošę iškart praskieskite.

 

Skiedimas
Reikia pasirūpinti, kad vaistinio preparato netyčia neužkrėstumėte mikroorganizmais. Kadangi šiame preparate nėra konservantų ar bakteriostatinių medžiagų, galutinį parenterinį tirpalą reikia ruošti aseptinėmis sąlygomis. Rekomenduojama, kai įmanoma, vartoti iškart po paruošimo.

Suaugusieji ir vaikų populiacijos pacientai (sveriantys ne mažiau kaip 40 kg)

  • Remdamiesi 11 lentele, nustatykite 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo tūrį, kurį reikia ištraukti iš infuzijos maišelio.

 

11 lentelė. Rekomenduojamos skiedimo instrukcijos – paruoštas koncentratas iš remdesiviro miltelių infuzinio tirpalo koncentratui

Remdesiviro dozė Naudotinas natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) infuzijos maišelio tūris Tūris, kurį reikia ištraukti iš natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) infuzijos maišelio ir išmesti Reikalingas paruošto remdesiviro tūris
200 mg (2 flakonai)250 ml40 ml2 × 20 ml
100 ml40 ml2 × 20 ml
100 mg (1 flakonas)250 ml20 ml20 ml
100 ml20 ml20 ml

PASTABA: 100 ml tūris skirtas pacientams, kuriems skysčiai yra smarkiai ribojami, pvz., sergantiems ūminiu respiracinio distreso sindromu arba inkstų nepakankamumu.

  • Ištraukite ir išmeskite reikiamą 5 lentelėje nurodytą natrio chlorido 9 mg/ml tirpalo tūrį iš maišelio, naudodami tinkamo dydžio švirkštą ir adatą.
  • Ištraukite 5 lentelėje nurodytą reikiamą paruošto remdesiviro tūrį, naudodami tinkamo dydžio švirkštą. Išmeskite remdesiviro flakone likusią nepanaudotą dalį.
  • Į pasirinktą infuzijos maišelį perkelkite reikiamą paruošto remdesiviro tūrį.
  • 20 kartų atsargiai apverskite maišelį, kad jame esantis tirpalas susimaišytų.
  • Paruoštas tirpalas yra stabilus 24 valandas kambario temperatūroje (20 °C – 25 °C) arba 48 valandas šaldytuve (2 °C – 8 °C).
 
Vaikų populiacijos pacientai (ne jaunesni kaip 4 savaičių ir sveriantys nuo 3 kg iki mažiau kaip 40 kg)
  • Toliau praskieskite 100 mg/20 ml (5 mg/ml) remdesiviro koncentratą 0,9 % natrio chloridu, kad gautumėte fiksuotos 1,25 mg/ml koncentracijos tirpalą.
  • Bendrasis infuzijai reikalingas 1,25 mg/ml remdesiviro tirpalo tūris skaičiuojamas pagal vaikams skirtą dozavimo režimą: 5 mg/kg įsotinamajai dozei ir 2,5 mg/kg kiekvienai palaikomajai dozei.
  • Dozuojant vaikams reikia naudoti mažus 0,9 % natrio chlorido infuzijos maišelius (pvz., 25, 50 arba 100 ml) arba tinkamo dydžio švirkštą. Rekomenduojama dozė suleidžiama infuzijos būdu į veną, bendras tūris priklauso nuo dozės, kurios reikia 1,25 mg/ml remdesiviro tikslinei koncentracijai gauti.
  • Jeigu tūris < 50 ml, jam suleisti galima naudoti švirkštą.
 

Infuzijai pasibaigus, praplaukite bent 30 ml natrio chlorido 9 mg/ml tirpalo.

Atliekų tvarkymas
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.       REGISTRUOTOJAS

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Airija

8.       REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/20/1459/002

9.       REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2020 m. liepos 3 d.

Paskutinio perregistravimo data 2022 m. balandžio. 12 d.

10.     TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2022 m. spalio mėn.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

ADVERSE EVENT REPORTING

This medical product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions to Gilead Sciences via email to Safety_FC@gilead.com and/or via the national reporting system to www.vvkt.lt.

The information on this website is updated to the best of our ability but should not be used in place of official guidance.

Your personal data relating to the use of the website is recorded and can be treated by Gilead for the following purposes; understanding how the site is used by users, track and record the completion of the available resources on the site, improve and update the content and functionalities. This information will be shared with the third party service providers and will be subject to the Gilead Privacy Statement and Terms of Use.  Please contact dpo@gilead.com for any requests and/or questions you may have.

© 2022 Gilead Sciences Ireland UC.

Job code: E12-VKY-0030 | Date of Preparation:  December 2022

You are now leaving SmPC (Lithuania) New

The link you clicked on will take you to a site maintained by a third party, which is solely responsible for its content. Gilead Sciences Ireland UC does not control, influence, or endorse this site, and the opinions, claims, or comments expressed on this site should not be attributed to Gilead Sciences Ireland UC.

Click “Okay” to leave this website or “Cancel” to close this pop up and return to the previous page.