FOR HEALTHCARE PROFESSIONALS ONLY

Medicinal product subject to restricted medical prescription

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse. 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Veklury 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține remdesivir 100 mg. După reconstituire, fiecare flacon conține remdesivir 5 mg/ml soluție.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare flacon conține betadex sulfobutil eter de sodiu 3 g.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).
Pulbere de culoare albă spre aproape albă până la galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Veklury este indicat în tratamentul infecției cu coronavirus 2019 (COVID-19) la:

  • adulți și pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și cu greutatea de cel puțin 3 kg) cu pneumonie care necesită oxigenoterapie (cu flux de oxigen scăzut sau crescut sau alte forme de suport ventilator neinvaziv, la începutul tratamentului)
  • adulți și pacienți copii și adolescenți (cu greutatea de cel puțin 40 kg) care nu necesită oxigenoterapie și care sunt supuși unui risc crescut de progresie spre o formă severă de COVID-19

(vezi pct. 5.1)
 

4.2 Doze și mod de administrare 

Pacienții trebuie să fie monitorizați atunci când li se administrează remdesivir (vezi pct. 4.4).

Pacienții cărora li se administrează remdesivir în ambulator trebuie monitorizați conform protocolului terapeutic local. A se utiliza în condițiile pentru care tratamentul reacțiilor severe de hipersensibilitate, inclusiv șocul anafilactic, este posibil.

Doze

Tabelul 1: Doza recomandată la adulți și pacienți copii și adolescenți

 Administrată sub formă de perfuzie intravenoasă
 AdulțiPacienți copii și
adolescenți (cu
greutatea de cel puțin
40 kg)
Pacienți copii și adolescenți
cu vârsta de cel puțin
4 săptămâni (cu greutatea de
cel puțin 3 kg, dar mai puțin
de 40 kg)
Ziua 1
(doză unică de
încărcare)
200 mg200 mg5 mg/kg
Ziua 2 și ulterior
(o dată pe zi)
100 mg100 mg2,5 mg/kg

 

Tabelul 2: Durata tratamentului

 AdulțiPacienți copii și
adolescenți (cu
greutatea de cel
puțin 40 kg)
Pacienți copii și adolescenți
cu vârsta de cel puțin
4 săptămâni (cu greutatea de
cel puțin 3 kg, dar mai puțin
de 40 kg)
Pacienți cu pneumonie
care necesită
oxigenoterapie
Zilnic timp de cel
puțin 5 zile și nu
mai mult de 10 zile.
Zilnic timp de cel
puțin 5 zile și nu
mai mult de 10 zile.
Zilnic timp de până la 10 zile
în total.
Pacienți care nu necesită
oxigenoterapie și care
sunt supuși unui risc
crescut de progresie
spre o formă severă de
COVID-19
Zilnic timp de 3 zile,
începând cât mai
curând posibil după
stabilirea
diagnosticului de
COVID-19 și în
decurs de 7 zile de
la debutul
simptomelor.
Zilnic timp de 3 zile,
începând cât mai
curând posibil după
stabilirea
diagnosticului de
COVID-19 și în
decurs de 7 zile de la
debutul simptomelor.
Nu este cazul.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de remdesivir la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență renală
Farmacocinetica remdesivirului nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență renală. Pacienților cu RFGe ≥ 30 ml/minut li s-a administrat remdesivir pentru tratamentul COVID-19, fără ajustarea dozei de remdesivir. Remdesivirul nu este recomandat pacienților cu RFGe < 30 ml/minut (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică
Farmacocinetica remdesivirului nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se cunoaște dacă ajustarea dozei este adecvată la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea remdesivirului la copii cu vârsta mai mică de 4 săptămâni și cu greutatea mai mică de 3 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Persoane imunocompromise
Siguranța și eficacitatea remdesivir la pacienții imunocopromiși nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile doar date limitate (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă.

Remdesivirul este destinat administrării numai prin perfuzie intravenoasă, după reconstituire și diluarea ulterioară.

Nu trebuie administrat ca injecție intramusculară (i.m.).

Pentru instrucțiunile de reconstituire și diluare ale medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Tabelul 3: Viteza de perfuzare recomandată – pentru remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit și diluat, la adulți și pacienți copii și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg

Volumul pungii de perfuzieDurata de perfuzareViteza de perfuzare
250 ml30 minute8,33 ml/minut
60 minute4,17 ml/minut
120 minute2,08 ml/minut
100 ml30 minute3,33 ml/minut
60 minute1,67 ml/minut
120 minute0,83 ml/minut

 

Tabelul 4: Viteza de perfuzare recomandată – pentru remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit și diluat, la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și greutatea de cel puțin 3 kg, dar mai puțin de 40 kg

Volumul pungii de perfuzieDurata de perfuzareViteza de perfuzarea
100 ml30 minute3,33 ml/minut
60 minute1,67 ml/minut
120 minute0,83 ml/minut
50 ml30 minute1,67 ml/minut
60 minute0,83 ml/minut
120 minute0,42 ml/minut
25 ml30 minute0,83 ml/minut
60 minute0,42 ml/minut
120 minute0,21 ml/minut

a Viteza de perfuzare poate fi ajustată pe baza volumului total de perfuzat.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții asociate perfuziei și reacții anafilactice

Au fost observate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții asociate perfuziei și reacții anafilactice, în timpul și după administrarea remdesivirului. Semnele și simptomele pot include hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, tahicardie, bradicardie, hipoxie, febră, dispnee, wheezing, angioedem, erupție cutanată tranzitorie, greață, vărsături, diaforeză și frisoane. Pot fi avute în vedere viteze scăzute de perfuzare, cu un timp maxim al perfuziei de până la 120 minute, pentru a preveni aceste semne și simptome. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor de hipersensibilitate în timpul și ulterior administrării de remdesivir, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Pacienții cărora li se administrează remdesivir în ambulator trebuie monitorizați ulterior administrării conform protocolului terapeutic local. Dacă apar semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate semnificative clinic, se oprește imediat administrarea remdesivirului și se inițiază tratamentul corespunzător.

Creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor

În studiile clinice cu remdesivir, au fost observate creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, inclusiv la voluntarii sănătoși și la pacienții cu COVID-19. Funcția hepatică trebuie determinată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu remdesivir și trebuie monitorizată în timpul tratamentului, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Nu au fost efectuate studii clinice cu remdesivir la pacienții cu insuficiență hepatică. Remdesivirul trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial.

  • Administrarea de remdesivir nu trebuie inițiată la pacienții cu valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT) ≥ 5 ori limita superioară a valorilor normale la momentul inițial.
  • Tratamentul cu remdesivir trebuie oprit la pacienții care dezvoltă:
    • Valori serice ale ALT ≥ 5 ori limita superioară a valorilor normale în timpul tratamentului cu remdesivir. Tratamentul poate fi reinițiat atunci când ALT este < 5 ori limita superioară a valorilor normale.
      SAU
    • Creștere a valorilor serice ale ALT însoțită de semne sau simptome de inflamație hepatică sau valori în creștere ale bilirubinei conjugate, fosfatazei alcaline sau raportului normalizat internațional (INR) (vezi pct. 4.8 și 5.2).

 

Insuficiență renală

În studiile la animale, efectuate la șobolan și maimuță, s-a observat toxicitate renală severă (vezi pct. 5.3). Mecanismul acestei toxicități renale nu este înțeles pe deplin. Nu se poate exclude o relevanță pentru oameni.

Valoarea RFGe trebuie determinată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu remdesivir și în timpul tratamentului, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Remdesivirul nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut.

Risc de activitate antivirală redusă atunci când este administrat în asociere cu clorochină sau hidroxiclorochină

Nu se recomandă administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină, pe baza datelor in vitro, care evidențiază un efect antagonist al clorochinei asupra activării metabolice intracelulare și activității antivirale a remdesivirului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Pacienți imunocompromiși:

Nu este clar dacă durata tratamentului de trei zile este suficientă pentru eliminarea virusului la pacienții imunocompromiși, unde apare excreție virală prelungită. Există riscul potențial de dezvoltare a rezistenței. Sunt disponibile doar date limitate.

Excipienți

Veklury conține betadex sulfobutil eter de sodiu, care se elimină pe cale renală și se acumulează la pacienții cu funcție renală diminuată, ceea ce poate afecta negativ funcția renală. Prin urmare, Veklury nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut (vezi pct. 4.2 și 5.2).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacodinamice

Din cauza antagonismului observat in vitro, nu se recomandă administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină.

Interacțiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra remdesivirului
In vitro, remdesivirul este un substrat al esterazelor plasmatice și tisulare, al enzimei metabolizante de medicamente CYP3A4 și este un substrat al polipeptidelor transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și al glicoproteinei P (gp-P) cu rol de transportor. GS-704277 (un metabolit al remdesivirului) este un substrat pentru OATP1B1 și OATP1B3.

A fost efectuat un studiu de interacțiune medicamentoasă cu remdesivir. Tabelul 5 sintetizează efectele farmacocinetice ale medicamentelor studiate asupra remdesivirului și metaboliților GS-704277 și GS-441524.

Tabelul 5: Efectul altor medicamente asupra remdesivir și metaboliților GS-704277 și GS-441524

Medicament administrat
concomitent
Doză (mg)
Interacțiune
Modificarea mediei geometrice (%)
Recomandare privind
administrarea concomitentă
Ciclosporină
400 doză unică
remdesivir:    Cmax                         ↑49%
                     ASCinf                       ↑89%
GS-704277:   Cmax                         ↑151%
                     ASCinf                       ↑197%
GS-441524:   Cmax                         ↑17%
                      ASCinf                       ↔
Nu se preconizează interacțiuni când se administrează
remdesivir concomitent cu inhibitori ai OATP1B1/1B3
și/sau gp-P.
Nu este necesară ajustarea
dozei de remdesivir la
administrarea concomitentă
cu inhibitori ai OATP1B1 și
OATP1B3.
Carbamazepină
300 de două ori pe zi
 remdesivir:    Cmax                        ↓13%
                      ASCinf                      ↓8%
GS-704277:    Cmax                        ↔
                      ASCinf                      ↔
GS-441524:    Cmax                        ↔
                       ASCinf                     ↓17%
Nu se preconizează interacțiuni când se administrează
remdesivir concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4
sau inhibitori puternici ai CYP3A4.
Nu este necesară ajustarea
dozei de remdesivir la
administrarea concomitentă
cu inductori puternici ai
CYP3A4 și/sau gp-P.

NOTĂ: Studiu de interacțiune efectuat la voluntari sănătoși.

Efectul remdesivirului asupra altor medicamente  
In vitro, remdesivirul este un inhibitor al CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 și OATP1B3. Până când devin disponibile datele clinice respective, administrarea concomitentă cu substraturi sensibile ale acestor enzime și/sau transportori trebuie luată în considerare cu prudență. Remdesivirul a indus CYP1A2 și, posibil, CYP3A în condiții in vitro. Administrarea concomitentă a remdesivirului cu substraturi ale CYP1A2 sau CYP3A4 cu indice terapeutic îngust poate duce la
pierderea eficacității acestora.

Dexametazona este un substrat al CYP3A4 și, deși remdesivirul inhibă CYP3A4, din cauza eliminării rapide a remdesivirului după administrarea i.v., este puțin probabil ca remdesivirul să aibă un efect semnificativ asupra expunerii la dexametazonă.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea remdesivirului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate din sarcini). Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra funcției de reproducere în cazul expunerilor la metabolitul principal al remdesivirului, la valori aproximativ similare cu cele ale expunerilor terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Remdesivirul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu acesta.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă remdesivirul se excretă în laptele uman sau care sunt efectele asupra sugarului alăptat la sân sau efectele asupra producerii de lapte.

În studiile efectuate la animale, metabolitul analog nucleozidic GS-441524 a fost detectat în sângele puilor de șobolan ale căror mame au primit remdesivir. Prin urmare, se poate presupune excreția remdesivirului și/sau a metaboliților săi în laptele animalelor aflate în perioada de lactație.

Din cauza potențialului de transmisie virală la sugarii cu status negativ SARS-CoV-2 și de reacții adverse la medicament la sugarii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu remdesivir, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul remdesivirului asupra fertilității. La masculii de șobolan, nu a existat niciun efect asupra împerecherii sau fertilității în timpul tratamentului cu remdesivir. La femelele de șobolani, în schimb, a fost observată afectarea fertilității (vezi pct. 5.3). Relevanța pentru om nu este cunoscută.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Se preconizează că remdesivirul nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra acestor capacități.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cea mai frecventă reacție adversă la voluntarii sănătoși este creșterea valorilor serice ale transaminazelor (14%). Cea mai frecventă reacție adversă la pacienții cu COVID-19 este greața (4%).

Rezumatul reacțiilor adverse, sub formă de tabel

Reacțiile adverse din Tabelul 6 sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 6: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

FrecvențăReacție adversă
Tulburări ale sistemului imunitar
Rarehipersensibilitate
Cu frecvență necunoscutăreacție anafilactică
Tulburări ale sistemului nervos
Frecventecefalee
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscutăbradicardie sinusală*
Tulburări gastro-intestinale
Frecventegreață
FrecvențăReacție adversă
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecventevalori serice crescute ale transaminazelor
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecventeerupție cutanată tranzitorie
Investigații diagnostice
Foarte frecventetimp de protrombină crescut
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Rarereacție asociată perfuziei

*Raportată după punerea pe piață, și care se normalizează, de regulă, în decurs de 4 zile după ultima administrare a remdesivirului, fără o intervenție suplimentară

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Valori serice crescute ale transaminazelor
În studiile efectuate la voluntari sănătoși, creșterea valorilor serice ale ALT, ale aspartat aminotransferazei (AST) sau ale ambelor la subiecții la care s-a administrat remdesivir a fost de grad 1 (10%) sau de grad 2 (4%). Într-un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo efectuat în indicația de COVID-19 (NIAID ACTT-1), modificări de orice grad (≥ 1,25 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 33% și, respectiv, 32% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir, comparativ cu 44% și, respectiv, 43% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Modificări de grad ≥ 3 (≥ 5,0 x LSVN) ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 6% și, respectiv, 3% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir, comparativ cu 8% și, respectiv, 6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic randomizat, în regim deschis, multicentric (studiul GS-US-540-5773), la pacienți spitalizați cu COVID-19 formă severă, la care s-a administrat remdesivir timp de 5 zile (n = 200) sau 10 zile (n = 197), au fost raportate modificări de orice grad ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, acestea fiind constatate la 40% și respectiv 42% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir. Modificările de grad ≥ 3 ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 7% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir. Într-un studiu clinic randomizat, în regim deschis, multicentric (studiul GS-US-540-5774), la pacienți spitalizați cu COVID-19 formă moderată, la care s-a administrat remdesivir timp de 5 zile (n = 191) sau 10 zile (n = 193), comparativ cu terapia standard (n = 200), au fost raportate modificări de orice grad ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, apărute la 32% și respectiv 33% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir și la 33% și respectiv 39% dintre pacienții la care s-a administrat terapia standard. Modificări de grad ≥ 3 ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 2% și respectiv 3% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir și la 6% și respectiv 78 dintre pacienții la care s-a administrat terapia standard.

Timp de protrombină prelungit
În cadrul unui studiu clinic (NIAID ACTT-1) la pacienți cu COVID-19, incidența timpului de protrombină prelungit sau a INR-ului prelungit (predominant de Grad 1-2) a fost mai mare la subiecții la care s-a administrat remdesivir comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, fără a se observa diferențe în ceea ce privește incidența evenimentelor hemoragice între cele două grupuri. Pe durata tratamentului cu remdesivir, timpul de protrombină trebuie să fie monitorizat, după cum este necesar din punct de vedere clinic. În studiul GS-US-540-9012, incidența timpului de protrombină crescut sau a INR-ului crescut a fost similară la pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți
Evaluarea siguranței remdesivirului la copiii cu COVID-19, cu vârsta de 4 săptămâni și peste și cu greutatea de cel puțin 3 kg, se bazează pe datele dintr-un studiu clinic deschis de fază II/III (studiul GS-US-540-5823) care a înrolat 53 de pacienți, care au fost tratați cu remdesivir (vezi pct. 5.1).

Reacțiile adverse observate au fost în concordanță cu cele observate în studiile clinice cu remdesivir la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Tratamentul supradozajului cu remdesivir trebuie să cuprindă măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu remdesivir.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, alte antivirale, codul ATC: J05AB16

Mecanism de acțiune

Remdesivirul este un promedicament adenozin-nucleotidic, metabolizat în interiorul celulelor gazdă pentru a forma metabolitul activ farmacologic nucleozid-trifosfat. Remdesivir trifosfat acționează ca analog al adenozin-trifosfatului (ATP) și concurează cu substratul ATP natural pentru încorporarea în lanțurile incipiente ale ARN prin intermediul ARN-polimerazei ARN-dependente a SARS-CoV-2, ceea ce are ca rezultat o finalizare întârziată a formării lanțului în timpul replicării ARN-ului viral. Ca mecanism suplimentar, remdesivir trifosfat poate, de asemenea, să inhibe sinteza ARN-ului ulterior încorporării acestuia în ARN-ul viral, ca rezultat al „citirii” de către polimeraza virală ce poate avea loc în prezența unor concentrații mai mari ale nucleotidelor. Când nucleotida specifică remdesivirului este prezentă în matricea ARN-ul viral, eficacitatea încorporării nucleotidei naturale complementare este compromisă, astfel inhibându-se sinteza ARN-ului viral.

Activitate antivirală

Remdesivirul a manifestat activitate in vitro împotriva izolatului clinic de SARS-CoV-2 din celulele epiteliale primare ale tractului respirator uman, cu o concentrație eficace de 50% (CE50) de 9,9 nM după 48 ore de tratament. Remdesivirul a inhibat replicarea SARS-CoV-2 în liniile celulare epiteliale continue de la nivel pulmonar Calu-3 și A549-hACE2 cu valori CE50 de 280 nM după 72 de ore de tratament și, respectiv, 115 nM după 48 de ore de tratament. Valorile CE50 ale remdesivirului
împotriva SARS-CoV-2 în celulele din linia Vero au fost de 137 nM la 24 ore și de 750 nM la 48 ore după tratament.

Activitatea antivirală a remdesivirului a fost antagonizată de fosfatul de clorochină într-o manieră dependentă de doză, atunci când cele două medicamente au fost incubate concomitent la concentrații relevante clinic în celulele HEp-2 infectate cu virusul sincițial respirator (VSR). Au fost observate valori CE50 mai mari ale remdesivirului, odată cu creșterea concentrațiilor fosfatului de clorochină. Concentrațiile în creștere ale fosfatului de clorochină au redus formarea trifosfatului de remdesivir în celulele A549-hACE2, HEp-2 și epiteliale bronșice normale umane.

Pe baza testării in vitro, remdesivir a menținut o activitate antivirală similară (modificare < 2,5 ori) comparativ cu izolatele clinice ale variantelor de SARS-CoV-2 care conțin substituțiile P323L în polimeraza virală inclusiv variantele Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Epsilon (B.1.429), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), Iota (B.1.526) și Zeta (P.2) comparativ cu izolatele SARS-CoV-2 din tulpina anterioară (tulpina A). În cazul izolatelor clinice ale variantelor Delta (B.1.617.2) și
Omicron (B.1.1.529 sub-tulpinile BA.1 și BA.2), remdesivirul a menținut, de asemenea, activitatea antivirală (schimbare de < 0,6 ori) în raport cu izolatele SARS-CoV-2 din tulpina A. Activitatea antivirală a remdesivirului împotriva variantelor SARS-CoV-2 este prezentată în Tabelul 7.

Tabelul 7: Activitatea antivirală a remdesivir comparativ cu izolatele clinice ale variantelor de SARS-Cov-2

Tulpină
SARSCoV-
2
Țara
primei
identificări
Denumire
OMS
Substituții
cheie
Remdesivir
CE50 (nM)
Număr de
schimbări în
susceptibilitate
Schimbare în
susceptibilitate
ASUA1101,0Nicio schimbarea
B.1.1.7UKAlfaP323L1921,58Nicio schimbarea
B.1.351Africa de
Sud
BetaP323L1411,19Nicio schimbarea
P.1BraziliaGammaP323L970,82Nicio schimbarea
B.1.617.2IndiaDeltaP323L,
G671S
700,59Nicio schimbarea
B.1.429SUAEpsilonP323L2101,94Nicio schimbarea
P.2BraziliaZetaP323L1511,17Nicio schimbarea
B.1.526SUAIotaP323L2582,33Nicio schimbarea
B.1.617.1IndiaKappaP323L770,63Nicio schimbarea
C.37PeruLambdaP323L1751,37Nicio schimbarea
B.1.1.529
BA.1
BA.2
Africa de
Sud
OmicronP323L
P323L
44
25
0,45
0,23
Nicio schimbarea
Nicio schimbarea

a            Numărul de schimbări: ≤2 ,5- nu este semnificativ. Nicio variantă nu prezintă vreo reducere a susceptibilității.

Rezistență

În culturi celulare
Izolatele SARS-Cov-2 cu susceptibilitate redusă la remdesivir au fost selectate în culturi celulare. Întro selecție cu GS-441524, nucleozida părinte a remdesivir, a apărut amestecul de virusuri indicând combinații de substituții ale aminoacizilor la V166A, N198S, S759A, V792I, C799F și C799R în ARN-polimeraza ARN-dependentă, conferind CE50 schimbări de 2,7 până la 10,4. Când s-au introdus individual într-un virus recombinant de tip sălbatic prin mutageneză situs-direcționată, s-a observat o
susceptibilitate redusă de 1,7 până la 3,5 ori la remdesivir. Într-o a doua selecție cu remdesivir folosind un izolat SARS-CoV-2 care conține substituția P323L în polimeraza virală a apărut o singură substituție a aminoacidului la V166L. Virusurile recombinante cu substituții doar pentru P323L sau P323L+V166L în asociere au indicat modificări de 1,3 și, respectiv, 1,5 ori privind susceptibilitatea la remdesivir.

Profilul de rezistență la remdesivir în culturile celulare folosind virus hepatitic CoV murin al rozătoarelor a identificat două substituții (F476L și V553L) în ARN-polimeraza ARN-dependentă la reziduuri conservate în cazul virusurilor CoV, care au dus la o susceptibilitate de 5,6 ori mai redusă la remdesivir. Introducerea substituțiilor corespunzătoare (F480L și V557L) în SARS-CoV a dus la o susceptibilitate de 6 ori mai scăzută la remdesivir în culturile celulare și la o patogeneză atenuată a SARS-CoV într-un model la șoarece. Când s-au introdus individual într-un virus recombinant de SARS-CoV-2, substituțiile corespunzătoare pentru F480L și V557L au indicat, fiecare, o susceptibilitate de 2 ori mai mică la remdesivir.

În studii clinice
În cadrul studiului NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776), printre 61 de pacienți cu date disponibile privind secvențierea la momentul inițial și după momentul inițial, rata de substituții emergente în ARN-polimeraza dependentă de ARN viral a fost similară la pacienții tratați cu VEKLURY comparativ cu placebo. La 2 pacienți tratați cu VEKLURY, au fost observate substituții în ARNpolimeraza ARN-dependentă, identificate anterior în cadrul experimentelor de selecție a rezistenței (V792I sau C799F) și asociate cu o modificare redusă a susceptibilității la remdesivir (≤ 3,4 ori). La pacienții tratați cu VEKLURY nicio altă substituție observată în ARN-polimeraza ARN-dependentă, nu a fost asociată cu rezistența la remdesivir.

În studiul GS-US-540-5823, în rândul pacienților cu date disponibile privind secvențierea la momentul inițial și după momentul inițial, substituții în ARN-polimeraza dependentă de ARN viral (A656P și G670V) au fost observate la unul dintre cei 23 de pacienți tratați cu remdesivir. Substituțiile observate nu au fost asociate cu rezistența la remdesivir.

Eficacitate și siguranță clinică

Studii clinice la pacienți cu COVID-19

Studiul NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)
Un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat administrarea de remdesivir 200 mg o dată pe zi timp de 1 zi, urmată de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi timp de până la 9 zile (pentru un total de până la 10 zile de terapie administrată intravenos), la pacienții adulți cu COVID-19 spitalizați care prezentau dovezi de implicare a tractului respirator inferior. Studiul a înrolat 1.062 pacienți spitalizați: 159 (15%) pacienți cu boală ușoară/moderată (15% în fiecare grup de tratament) și 903 (85%) pacienți cu boală severă (85% în fiecare grup de tratament). Boala ușoară/moderată a fost definită ca SpO2 > 94% și frecvență respiratorie < 24 respirații/minut, fără administrarea de oxigenoterapie; boala severă a fost definită ca SpO2 ≤ 94% în atmosfera camerei sau frecvență respiratorie ≥ 24 respirații/minut și necesitate de oxigenoterapie sau ventilație mecanică. Unui total de 285 de pacienți (26,8%) (n=131 cărora li s-a administrat remdesivir) i s-a acordat ventilație mecanică/oxigenare extracorporală prin membrană (ECMO). Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1, stratificați în funcție de severitatea bolii la înrolare, pentru a li se administra remdesivir (n = 541) sau placebo (n = 521), plus terapia standard.

Vârsta medie la momentul inițial a fost de 59 ani, iar 36% dintre pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste. Șaizeci și patru la sută dintre participanți au fost bărbați, 53% au fost de rasă albă, 21% au fost de rasă neagră și 13% au fost asiatici. Cele mai frecvente comorbidități au fost hipertensiunea arterială (51%), obezitatea (45%) și diabetul zaharat de tip 2 (31%); distribuția comorbidităților a fost similară între cele două grupuri de tratament.

La aproximativ 38,4% (208/541) dintre pacienți s-a utilizat o schemă de tratament cu remdesivir cu durata de 10 zile.

Criteriul final principal de evaluare clinică a fost timpul până la recuperare în interval de 29 zile după randomizare, definit ca externare din spital (cu sau fără limitări ale activității și cu sau fără necesar de oxigenoterapie la domiciliu) sau ca spitalizare, dar fără a necesita oxigenoterapie și fără a mai necesita îngrijiri medicale continue. Timpul median până la recuperare a fost de 10 zile în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 15 zile în grupul cu administrare de placebo (raport de incidență a recuperării de 1,29; IÎ 95% 1,12 până la 1,49, p < 0,001).

Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește timpul până la recuperare în brațul de pacienți cu boală ușoară/moderată la înrolare (n=159). Timpul median până la recuperare a fost de 5 zile în grupul de tratament cu remdesivir și de 7 zile în grupul de tratament cu placebo (raport de incidență a recuperării de 1,10; IÎ 95% 0,8 până la 1,53); probabilitatea ameliorării pe scala ordinală în grupul căruia i s-a administrat remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo, a fost după cum urmează: raportul probabilităților de 1,2; IÎ 95% 0,7 până la 2,2, p = 0,562).

În cazul pacienților cu boală severă la înrolare (n=903), timpul median până la recuperare a fost de 12 zile în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 19 zile în grupul de tratament cu placebo; raport de incidență a recuperării de 1,34; IÎ 95% 1,14 până la 1,58; p < 0,001); probabilitatea ameliorării pe scala ordinală în grupul căruia i s-a administrat remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo, a fost după cum urmează: raportul probabilităților de 1,6; IÎ 95% 1,23 până la 2,0).

În general, probabilitatea ameliorării pe scala ordinală a fost mai mare în grupul de tratament cu remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul de tratament cu placebo (raportul probabilităților de 1,6; IÎ 95% 1,3 până la 1,9; p < 0,001).

Mortalitatea la momentul de evaluare de la 29 de zile în cadrul populației generale a fost de 11,6% în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 15,4% în grupul cu administrare de placebo (risc relativ, 0,73; [IÎ 95%, 0,52 până la 1,03]; p=0,07). O analiză post-hoc a mortalității la momentul de evaluare de la 29 de zile pe scală ordinală este redată în Tabelul 8.

Tabelul 8: Rezultatele privind mortalitatea la momentul de evaluare de la 29 de zile pe scala ordinalăa la momentul inițial—Studiul clinic NIAID ACTT-1

 Scor ordinal la momentul inițial
56
Necesită oxigenoterapie cu flux scăzutNecesită oxigenoterapie cu flux crescut sau suport ventilator mecanic neinvaziv
Remdesivir
(N=232)
Placebo
(N=203)
Remdesivir
(N=95)
Placebo
(N=98)
Mortalitate la 29 de zile4,112,821,820,6
Risc relativb (IÎ 95%)0,30 (0,14, 0,64)1,02 (0,54, 1,91)

a Fără analiză specificată în prealabil.
b Valorile riscului relativ pentru sub-grupurile în cadrul cărora s-a măsurat scorul pe scala ordinală la momentul inițial provin din modelele Cox nestratificate pentru regresia riscului proporțional.

Studiul GS-US-540-5773 la pacienți cu boală COVID-19 severă
Un studiu clinic randomizat, multicentric, în regim deschis (studiul 5773) la pacienți cu vârsta de minim 12 ani, cu infecție SARS-CoV-2 confirmată, saturație a oxigenului ≤ 94% în atmosfera camerei și probe radiologice care susțin prezența pneumoniei, a comparat 200 de pacienți cărora li s-a administrat remdesivir timp de 5 zile cu 197 de pacienți cărora li s-a administrat remdesivir timp de 10 zile. Tuturor pacienților li s-a administrat remdesivir 200 mg în Ziua 1 și remdesivir 100 mg o dată pe
zi în zilele care au urmat, plus terapia standard. Criteriul principal final de evaluare a fost statusul clinic în Ziua 14, evaluat pe baza unei scale ordinale în 7 puncte, de la externarea din spital până la creșterea necesarului de oxigen și suport ventilator până la deces.

Probabilitatea ameliorării la Ziua 14 pentru pacienții cărora li s-a administrat remdesivir timp de 10 zile comparativ cu cei cărora li s-a administrat remdesivir timp de 5 zile a fost de 0,67 (raportul probabilităților); [IÎ 95% 0,46 până la 0,98]. Au fost observate dezechilibre semnificative statistic privind statusul clinic la momentul inițial în cadrul acestui studiu. După ajustarea diferențelor dintre
grupuri la momentul inițial, probabilitatea ameliorării la Ziua 14 a fost de 0,75 (raportul probabilităților); [IÎ 95% 0,51 până la 1,12]. În plus, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește incidențele recuperării sau ale mortalității între grupul care a urmat tratament timp de 5 zile și cel care a urmat tratament timp de 10 zile, odată ce diferențele dintre grupuri au fost ajustate la momentul inițial. Mortalitatea indiferent de cauză la Ziua 28 a fost de 12%,
comparativ cu 14%, în grupul cu tratament timp de 5 zile și, respectiv, în grupul cu tratament timp de 10 zile.

Studiul GS-US-540-9012 la pacienți cu boală COVID-19 confirmată și cu risc crescut de progresie a bolii
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pentru evaluarea tratamentului cu remdesivir în ambulator la 562 de pacienți, inclusiv 8 adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 40 kg), cu boală COVID-19 confirmată și cel puțin un factor de 13 risc pentru progresia bolii până la spitalizare. Factorii de risc pentru progresia bolii au inclus: vârsta
≥ 60 ani, boală pulmonară cronică, hipertensiune arterială, boală cardiovasculară sau cerebrovasculară, diabet zaharat, obezitate, status imunocompromis, boală renală cronică ușoară sau moderată, boală hepatică cronică, neoplazie prezentă sau anemie falciformă. Pacienții vaccinați au fost excluși din studiu.

Pacienții tratați cu remdesivir li s-au administrat 200 mg în Ziua 1 și 100 mg o dată pe zi în zilele următoare pe parcursul unui număr total de 3 zile de terapie administrată intravenos. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1:1, stratificați în funcție de domiciliu, într-o unitate de asistență specializată (da/nu), vârstă (< 60 vs ≥ 60 ani) și regiune (SUA vs în afara SUA) pentru a li se administra remdesivir (n=279) sau placebo (n=283), plus îngrijire standard.

La momentul inițial, vârsta medie a fost de 50 de ani (cu 30% dintre pacienți cu vârsta de 60 de ani sau peste); 52% au fost bărbați, 80% au fost de rasă albă, 8% au fost de rasă neagră, 2% au fost asiatici și 44% au fost hispanici sau latino-americani; indicele de masă corporală mediu a fost de 30,7 kg/m2. Cele mai frecvente comorbidități au fost diabetul zaharat (62%), obezitatea (56%) și hipertensiunea
arterială (48%). Durata mediană (Q1, Q3) a simptomelor înainte de tratament a fost de 5 (3,6) zile; încărcătura virală mediană a fost de 6,3 log10 copii/ml la momentul inițial. Datele demografice de la momentul inițial și caracteristicile bolii au fost echilibrate între grupele de tratament cu remdesivir și placebo. Analiza exploratorie post-hoc a probelor pentru testarea opțională a markerilor biologici a evidențiat că 14,8% dintre pacienți au prezentat un status serologic pozitiv la momentul inițial, iar
37,7% au prezentat un status serologic negativ (47,5% nu și-au dat consimțământul pentru prelevarea opțională de markeri biologici).

Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienți cu spitalizare asociată bolii COVID-19 (definită cu cel puțin 24 de ore de îngrijire acută) sau mortalitatea pe 28 de zile indiferent de cauză. Evenimentele (spitalizare asociată bolii COVID-19 sau mortalitatea pe 28 de zile indiferent de cauză) au apărut la 2 (0,7%) dintre pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu 15 (5,3%) pacienți
randomizați aleatoriu pentru placebo, demonstrând o reducere cu 87% a spitalizării asociate bolii COVID-19 sau a mortalității indiferent de cauză comparativ cu placebo (raport de risc, 0,134 [IÎ 95%, 0,031 până la 0,586]; p=0,0076). Reducerea riscului absolut a fost de 4,6% (IÎ 95%, 1,8% până la 7,5%). În Ziua 28 nu s-a observat niciun deces. Șase dintre cele 17 evenimente de spitalizare au apărut la participanți al căror status serologic la momentul inițial era cunoscut (status serologic pozitiv: n=0
în grupul de tratament cu remdesivir și n=2 în grupul cu administrare placebo; status serologic negativ: n=2 în grupul de tratament cu remdesivir și n=2 în grupul cu administrare placebo). Unsprezece dintre cele 17 evenimente de spitalizare au apărut la participanți al căror status serologic la momentul inițial nu era cunoscut în grupul cu administrare placebo, în timp ce în grupul de tratament cu remdesivir nu a
fost raportat niciun eveniment. Nu poate fi trasă nicio concluzie privind eficacitatea în subgrupurile stratificate în funcție de statusul serologic, din cauza numărului scăzut de pacienți cu status serologic cunoscut și a ratei generale scăzute a evenimentelor.

Intervalul QT

Datele clinice și non-clinice actuale nu sugerează risc de prelungire a intervalului QT, însă prelungirea intervalului QT nu a fost evaluată în totalitate la om.

Copii și adolescenți

Studiul GS-US-540-5823 este un studiu clinic deschis cu un singur braț în care au fost evaluate farmacocinetica și siguranța remdesivirului la pacienți copii și adolescenți cu COVID-19, cu vârsta de cel puțin 28 de zile și cu greutatea de cel puțin 3 kg (n=53). Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost secundare și au fost analizate descriptiv și, prin urmare, ar trebui interpretate cu atenție. Studiul este în desfășurare.

Pacienților cu greutatea ≥ 40 kg li s-a administrat remdesivir 200 mg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele următoare (mai exact, doza pentru adult); pacienților cu greutatea ≥ 3 kg și < 40 kg li s-a administrat remdesivir 5 mg/kg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 2,5 mg/kg o dată pe zi în zilele următoare. Expunerea (intervalul) mediană la remdesivir a
fost de 5 (1, 10) zile.

La momentul inițial, vârsta mediană a fost de 7 ani (interval: 0,1 ani – 17 ani); 57% au fost de sex feminin; greutatea mediană a fost de 24,6 kg (interval: 4 kg până la 192 kg). În total, 19 pacienți (37%) erau obezi (IMC-pentru-vârstă ≥ percentila 95); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) și 4 (80%) pacienți din Cohortele 1, 2, 3, 4 și, respectiv, 8. În total, la momentul inițial, la 12 pacienți (23%) s-a instituit suport ventilator mecanic invaziv (scor de 2 pe o scală ordinală de 7 puncte), la 18 (34%) s-au utilizat suport ventilator neinvaziv sau flux de oxigen crescut (scor de 3); la 10 (19%) s-a utilizat oxigen cu flux scăzut (scor de 4); iar 13 (25%) erau tratați în condițiile de aer ambiant (scor de 5). Durata mediană globală (Q1, Q3) a simptomelor și a spitalizării înainte de prima doză de remdesivir a fost de 5 (3, 7) zile și, respectiv, de 1 (1, 3) zi.

În populația generală a studiului, modificarea mediană generală (Q1, Q3) față de valoarea inițială a stării clinice (evaluată pe o scală ordinală de 7 puncte, variind de la deces [scor de 1] până la externarea din spital [scor de 7]), a fost de +2,0 (1,0; 4,0) puncte în Ziua 10. În rândul celor cu scor ordinal ≤ 5 la momentul inițial, proporția celor care au avut o îmbunătățire ≥ 2 puncte în starea clinică în Ziua 10 a fost de 75,0% (39/52); timpul median (Q1, Q3) până la recuperare a fost de 7 (5, 16) zile. În general, 60% dintre pacienți au fost externați până în Ziua 10. La majoritatea
pacienților, 92% (49/53) s-a administrat concomitent cel puțin 1 medicament, în afară de remdesivir, pentru tratamentul COVID-19, inclusiv imunomodulatoare și medicamente antiinflamatoare. Trei pacienți au decedat în timpul studiului.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu remdesivir la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale remdesivirului au fost investigate la voluntari sănătoși și la pacienți cu COVID-19.

Absorbție

Proprietățile farmacocinetice ale remdesivirului și ale metabolitului circulant predominant GS-441524 au fost evaluate la subiecții adulți sănătoși. După administrarea de remdesivir pe cale intravenoasă conform schemei terapeutice recomandate la adulți, concentrația plasmatică maximă a fost observată la finalul perfuziei, indiferent de valorile dozei, și a scăzut rapid ulterior, cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 oră. Concentrațiile plasmatice maxime de GS-441524 au fost observate la 1,5 până la, respectiv, 2,0 ore după inițierea unei perfuzii cu durata de 30 minute.

Distribuție

Remdesivirul se leagă în proporție de 93% de proteinele plasmatice umane (date ex-vivo), cu fracția liberă variind între 6,4% și 7,4%. Legarea este independentă de concentrația medicamentului în intervalul 1-10 µM, fără a exista dovezi ale saturației legării remdesivirului. După administrarea unei doze unice de [14C]-remdesivir 150 mg la subiecții sănătoși, raportul sânge-plasmă al radioactivității [14C] a fost de aproximativ 0,68 la 15 minute de la inițierea perfuziei, crescând în timp, atingând un raport de 1,0 la 5 ore, ceea ce indică distribuția diferențiată a remdesivirului și a metaboliților săi la nivelul plasmei sau componentelor celulare ale sângelui.

Metabolizare

Remdesivirul este metabolizat în mare măsură în analogul nucleozid-trifosfat GS-443902, activ farmacologic (format intracelular). Calea de activare metabolică implică hidroliza prin esteraze, care duce la formarea metabolitului intermediar GS-704277. Carboxilesteraza 1 și catepsina A sunt esterazele responsabile pentru 80% și, respectiv, 10% din metabolizarea remdesivir la nivelul ficatului. Clivajul fosforamidat, urmat de fosforilare formează trifosfatul activ GS-443902. Defosforilarea tuturor metaboliților fosforilați poate avea ca rezultat formarea metabolitului nucleozid GS-441524, care nu este refosforilat în mod eficace. Decianarea remdesivirului și/sau a metaboliților acestuia, urmată de conversia ulterioară mediată de rodaneză generează anioni tiocianați. Concentrațiile plasmatice de tiocianați detectate în urma administrării dozelor de remdesivir de 100 mg și 200 mg au fost detectate ca fiind semnificativ sub valorile concentrațiilor endogene în plasma umană.

Eliminare

După administrarea i.v. a unei doze unice de [14C]-remdesivir 150 mg, , recuperarea medie completă a dozei a fost de 92%, constând în recuperare de aproximativ 74% în urină și aproximativ 18% în materiile fecale. Majoritatea dozei de remdesivir recuperată din urină a fost sub formă de GS-441524 (49%), în timp ce 10% a fost recuperată ca remdesivir. Aceste date indică faptul că eliminarea renală este calea de eliminare majoră pentru GS-441524. Valorile mediane ale timpilor terminali de înjumătățire plasmatică ai remdesivirului și GS-441524 au fost de aproximativ 1 oră și, respectiv, 27 ore.

Farmacocinetica remdesivir și a metaboliților la adulții cu COVID-19

Expunerile farmacocinetice la remdesivir și metaboliții acestuia la adulții cu COVID-19 sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Parametrii farmacocineticia ai remdesivirului și metaboliților (GS-441524 și GS-704277) în cazul administrării intravenoase repetate a dozei de remdesivir 100 mg la adulți cu COVID-19

Media parametrilorb
(IÎ 95%)
RemdesivirGS-441524GS-704277
Cmax
(ng/ml)
2700 (2440; 2990)143 (135; 152)198 (180; 218)
ASCtau
(ng x oră/ml)
1710 (1480; 1980)2410 (2250; 2580)392 (348; 442)
Ctrough
(ng/ml)
ND61,5 (56,5; 66,8)ND

IÎ=Interval de încredere; ND=Nedetectabil (la 24 de ore după doză)
a. Estimări farmacocinetice populaționale în cazul administrării perfuziei intravenoase cu remdesivir, pe o durată de 30
minute, timp de 3 zile (Studiul GS-US-540-9012, n=147).
b. Estimări ale mediei geometrice

Alte grupe speciale de pacienți

Sex, rasă și vârstă
În funcție de sex, rasă și vârstă, diferențele farmacocinetice privind expunerea la remdesivir au fost evaluate folosind analiza farmacocinetică populațională. Sexul și rasa nu au influențat farmacocinetica remdesivirului și a metaboliților săi (GS-704277 și GS-441524). Expunerile farmacocinetice la metabolitul GS-441524 au fost ușor crescute la pacienții spitalizați cu COVID-19, cu vârsta ≥ 60 ani; cu toate acestea, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei.

Copii și adolescenți
Modelele farmacocinetice populaționale pentru remdesivir și metaboliții săi circulanți (GS-704277 și GS-441524), dezvoltate folosind date cumulate din studiile efectuate la subiecți sănătoși și la adulți și pacienți copii și adolescenți cu COVID-19, au fost utilizate pentru a prezice expunerile farmacocinetice la 50 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 28 de zile și < 18 ani și cu greutatea ≥ 3 kg (studiul GS-US-540-5823) (Tabelul 10). Expunerile medii geometrice (ASCtau, Cmax și Ctau) pentru acești pacienți la dozele administrate au fost mai mari pentru remdesivir (44% până la 147%), GS-441524 (-21% până la 25%) și GS-704277 (7% până la 91%), comparativ cu cele la pacienții adulți cu COVID-19 internați. Creșterile nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Tabelul 10: Estimarea parametrilor farmacocineticia pentru remdesivir plasmatic la starea de echilibru, GS-441524 și GS-704277 la pacienți adulți și copii și adolescenți cu COVID-19 internați

Mediana
parametrilorb
Pacienți copii și adolescențiPacienți
adulți
internați
(N=277)
Cohorta 1Cohorta 8Cohorta 2Cohorta 3Cohorta 4
12 până la
<18 ani și
cu greutate
≥40 kg
(N=12)
<12 ani și
cu greutate
≥40 kg
(N=5)
28 zile până
la <18 ani și
cu greutate
20 până la
<40 kg
(N=12)
28 zile până
la <18 ani și
cu greutate
12 până la
<20 kg
(N=11)
28 zile până
la <18 ani și
cu greutate
3 până la
<12 kg
(N=10)
Remdesivir
Cmax (ng/ml)391039205680553049002650
ASCtau
(ng x oră/ml)
247022803500391029301590
GS-441524
Cmax (ng/ml)197162181158202170
ASCtau
(ng x oră/ml)
346026402870240027703060
Ctau (ng/ml)98,376,273,869,478,478,4
GS-704277
Cmax (ng/ml)307278423444390233
ASCtau
(ng x oră/ml)
815537754734691501

a Parametrii farmacocinetici au fost simulați folosind modelul PopPK cu o durată de 0,5 ore pentru perfuziile cu remdesivir.
b Estimările medianei geometrice.
Pacienții copii și adolescenți internați sunt din studiul GS-US-540-5823; pacienților li s-a administrat 200 mg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele următoare (Cohorta 1 și 8), sau 5 mg/kg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 2,5 mg/kg o dată pe zi în zilele următoare (Cohorta 2-4) pe o durată totală a tratamentului de până la 10 zile.
Adulții internați sunt din studiul CO-US-540-5844 (un studiu randomizat de fază III pentru evaluarea eficacității și activității antivirale a remdesivir la pacienții cu formă gravă de COVID-19); pacienților li s-a administrat 200 mg în Ziua 1, urmat de
administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele următoare (durată totală a tratamentului 10 zile).

Insuficiență renală
Farmacocinetica remdesivirului și a GS-441524 în insuficiența renală nu au fost evaluate. Remdesivirul nu este eliminat nemodificat în urină într-o măsură substanțială, însă metabolitul său principal, GS-441524, este eliminat pe cale renală și concentrațiile plasmatice de metabolit pot crește, teoretic, la pacienții cu disfuncție renală. Excipientul betadex sulfobutil eter de sodiu este eliminat renal și se acumulează la pacienții cu funcție renală diminuată. Veklury nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut.

Insuficiență hepatică
Farmacocinetica remdesivirului și a GS-441524 în insuficiența hepatică nu au fost evaluate. Rolul ficatului în metabolizarea remdesivirului nu este cunoscut.

Spitalizare
Expunerile farmacocinetice la remdesivir la pacienții internați cu pneumonie severă cauzată de COVID-19 au fost în general în intervalul de expunere observat pentru pacienții nespitalizați. Nivelurile metaboliților GS-704277 și GS-441524 au fost ușor crescute.

Interacțiuni
Remdesivirul a inhibat CYP3A4 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5). La concentrații relevante fiziologic (starea de echilibru), remdesivirul sau metaboliții săi GS-441524 și GS-704277 nu au inhibat CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 și 2D6 în condiții in vitro. Remdesivir nu este un inhibitor dependent de timp al enzimelor CYP450, în condiții in vitro.

Remdesivirul a indus CYP1A2 și, posibil, CYP3A4, dar nu și CYP2B6 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5).

Datele in vitro nu indică nicio inhibare relevantă clinic a UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 sau 2B7 de către remdesivir sau metaboliții săi GS-441524 și GS-704277. Remdesivirul, dar nu și metaboliții săi, a inhibat UGT1A1 în condiții in vitro.

Pentru GS-441524 și GS-704277, UGT1A3 a fost singura enzimă prin intermediul căreia s-a putut detecta metabolizarea.

Remdesivirul a inhibat OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 și OATP1B3 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5).
La concentrații relevante fiziologic, remdesivirul și metaboliții săi nu au inhibat gp-P și BCRP în condiții in vitro.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicologie

După administrarea intravenoasă (bolus, lent) a remdesivirului la maimuțe rhesus și șobolani, toxicitatea renală severă a apărut după durate scurte de tratament. La masculii de maimuță rhesus, administrarea de doze cu valori de 5, 10 și 20 mg/kg și zi, timp de 7 zile a avut ca rezultat, la toate valorile de doze, creșterea valorilor medii ale azotului ureic și creșterea valorilor medii ale creatininei, atrofie tubulară renală și bazofilie și cilindri și o moarte neprogramată a unui animal, la valoarea dozei de 20 mg/kg și zi. La șobolan, administrarea de doze cu valori > 3 mg/kg și zi, timp de până la 4 săptămâni a avut ca rezultat descoperiri sugestive pentru leziuni renale și/sau disfuncție renală. Expunerile sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) au avut valori de 0,1 ori (maimuțe la doza de 5 mg/kg și zi) și de 0,3 ori (șobolan la doza de 3 mg/kg și zi) față de valoarea expunerii la om după administrare pe cale venoasă, în doza recomandată la om (DRO).

Carcinogeneză
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale, pentru evaluarea potențialului carcinogen al remdesivirului.

Mutageneză
Remdesivirul nu a prezentat efecte genotoxice în bateria de teste efectuate, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale efectuate cu limfocite din sângele periferic uman și teste ale micronucleilor, efectuate in vivo la șobolan.

Toxicitate reproductivă
La femelele de șobolan, au fost observate reduceri ale corpului galben, ale numărului zonelor de implantare și ale numărului de embrioni viabili atunci când remdesivirul a fost administrat intravenos, zilnic, în doze toxice sistemice (10 mg/kg și zi) cu 14 zile înainte de copulare și în timpul conceperii; expunerile la metabolitul circulant predominant (GS-441524) au fost de 1,3 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. Nu au existat efecte asupra performanțelor de reproducere feminine (copulare, fertilitate și concepție) la aceste valori de doze.

La șobolani și iepuri, remdesivirul nu a demonstrat nicio reacție adversă asupra dezvoltării embriofetale, atunci când a fost administrat animalelor gestante la expuneri sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) care au fost de până la 4 ori mai mari decât expunerea la om, în cazul administrării DRO.

La șobolani, nu au existat efecte adverse asupra dezvoltării pre- și postnatale la expuneri sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) care au fost de similare cu expunerea la om, în cazul administrării dozei recomandate la om (DRO).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Betadex sulfobutil eter de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E507)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat concomitent cu alte medicamente prin aceeași linie dedicată perfuzării, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane sigilate

3 ani

Soluție perfuzabilă reconstituită și diluată

Soluție perfuzabilă diluată de remdesivir se va păstra timp de până la 24 ore la temperaturi sub 25°C sau timp de 48 ore la frigider (2°C – 8°C).

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Nu există precauții speciale pentru păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu dop din elastomer și un suprasigiliu din aluminiu detașabil.

Mărimea ambalajului: 1 flacon

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Soluția perfuzabilă se va prepara în condiții aseptice, în ziua administrării. Remdesivirul trebuie inspectat vizual înainte de administrare, pentru depistarea eventualelor particule de materie și modificări de culoare, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru. Dacă oricare dintre acestea sunt observate, soluția trebuie eliminată și trebuie pregătită o soluție proaspătă.

Remdesivirul trebuie reconstituit folosind apă sterilă pentru preparate injectabile 19 ml și diluat în soluție de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 9 mg/ml (0,9%), înainte de a se administra prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 120 minute.

Prepararea soluției perfuzabile de remdesivir

Reconstituirea
Se va scoate numărul de flacoane pentru o singură utilizare din zona de păstrare. Pentru fiecare flacon:

  • Remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă se va reconstitui în condiții aseptice, prin adăugarea a 19 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile, folosind o seringă și un ac de dimensiuni adecvate pentru fiecare flacon.
    • Flaconul se va elimina dacă vidul nu trage apa sterilă pentru preparate injectabile în flacon.
  • Se va utiliza numai apă sterilă pentru preparate injectabile pentru a reconstitui pulberea de remdesivir.
  • Flaconul se va agita imediat, timp de 30 secunde.
  • Conținutului i se va permite să se așeze timp de 2 până la 3 minute. Rezultatul trebuie să fie o soluție transparentă.
  • În cazul în care conținutul flaconului nu este complet dizolvat, flaconul se va agita din nou timp de 30 secunde, iar conținutului i se va permite să se așeze timp de 2 până la 3 minute. Această procedură se va repeta după cum este necesar, până când conținutul flaconului este complet dizolvat.
  • Flaconul se va inspecta pentru a se asigura că închiderea recipientului nu prezintă defecte și că soluția este lipsită de materii sub formă de particule.
  • A se dilua imediat după reconstituire.

 

Diluarea
Trebuie exercitată prudență pentru a preveni contaminarea microbiană accidentală. Deoarece în acest medicament nu este prezent niciun conservant sau agent bacteriostatic, trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică în pregătirea soluției finale pentru administrare parenterală. Se recomandă administrarea imediat după pregătire, atunci când este posibil.

Adulți și pacienți copii și adolescenți (cu greutatea de cel puțin 40 kg)

  • Se va folosi Tabelul 5 pentru a determina volumul de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă care va fi extras din punga de perfuzie.

 

Tabelul 11: Instrucțiuni recomandate pentru diluare – remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit

Doza de remdesivirClorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) volumul pungii de perfuzie de utilizatVolumul care se va extrage și elimina din punga de perfuzie cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)Volumul necesar de remdesivir reconstituit
200 mg (2 flacoane)250 ml40 ml2 × 20 ml
100 ml40 ml2 × 20 ml
100 mg (1 flacon)250 ml20 ml20 ml
100 ml20 ml20 ml

NOTĂ: 100 ml trebuie rezervați pentru pacienții cu restricție severă de lichide, de exemplu, cu sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) sau insuficiență renală.

  • Volumul necesar de clorură de sodiu 9 mg/ml se va extrage din pungă și se va elimina folosind o seringă și un ac cu dimensiuni corespunzătoare, conform Tabelului 5.
  • Volumul necesar de remdesivir se va extrage folosind o seringă cu dimensiuni corespunzătoare, conform Tabelului Se va arunca orice parte neutilizată rămasă în flaconul de remdesivir.
  • Se va transfera volumul necesar de remdesivir în punga de perfuzie selectată.
  • Punga va fi răsturnată lent de 20 ori, pentru ca soluția să se amestece în pungă. A nu se agita.
  • Soluția pregătită este stabilă timp de 24 ore la temperatura camerei (20°C până la 25°C) sau timp de 48 ore la frigider (2°C până la 8°C).

Pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și greutatea între 3 kg și mai puțin de 40 kg)

  • Se diluează în continuare concentratul de remdesivir 100 mg/20 ml (5 mg/ml), utilizând clorură de sodiu 0,9%, până la o concentrație fixă de 1,25 mg/ml.
  • Pentru soluția perfuzabilă de remdesivir 1,25 mg/ml volumul total necesar pentru perfuzare este calculat în funcție de greutate, pe baza schemelor terapeutice recomandate la copii și adolescenți, cu valori ale dozelor de 5 mg/kg pentru doza de încărcare și de 2,5 mg/kg pentru fiecare doză de întreținere.
  • Pentru administrarea la copii și adolescenți trebuie să se utilizeze pungi de perfuzie mici cu clorură de sodiu 0,9% (de exemplu, 25, 50 sau 100 ml) sau o seringă de dimensiuni adecvate.
    Doza recomandată se administrează prin perfuzie i.v. într-un volum total dependent de doză, pentru a obține concentrația vizată de remdesivir de 1,25 mg/ml.
  • Se poate utiliza o seringă pentru a administra volume < 50 ml.

După ce perfuzia este finalizată, se va spăla linia de perfuzare folosind cel puțin 30 ml de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml.

Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/20/1459/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 03 iulie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 aprilie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

10/2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicament http://www.ema.europa.eu.

ADVERSE EVENT REPORTING

This medical product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions to Gilead Sciences via email to Safety_FC@gilead.com and/or via the national reporting system to adr.anm.ro.

The information on this website is updated to the best of our ability but should not be used in place of official guidance.

Your personal data relating to the use of the website is recorded and can be treated by Gilead for the following purposes; understanding how the site is used by users, track and record the completion of the available resources on the site, improve and update the content and functionalities. This information will be shared with the third party service providers and will be subject to the Gilead Privacy Statement and Terms of Use.  Please contact dpo@gilead.com for any requests and/or questions you may have.

© 2022 Gilead Sciences Ireland UC.

Job code: E12-VKY-0020 | Date of Preparation:  December 2022

You are now leaving SmPC (Romania) New

The link you clicked on will take you to a site maintained by a third party, which is solely responsible for its content. Gilead Sciences Ireland UC does not control, influence, or endorse this site, and the opinions, claims, or comments expressed on this site should not be attributed to Gilead Sciences Ireland UC.

Click “Okay” to leave this website or “Cancel” to close this pop up and return to the previous page.